Монобактамы механизм действия, фармакокинетика, противопоказания, побочные эффекты, показания и противопоказания монобактамов. Монобактамы Монобактамы препараты
Из монобактамов, или моноциклических?-лактамов, в клинической практике применяется один антибиотик - азтреонам. Он имеет узкий спектр антибактериальной активности и используется для лечения инфекций, вызванных аэробной грамотрицательной флорой.
Механизм действия
Азтреонам обладает бактерицидным эффектом, который связан с нарушением образования клеточной стенки бактерий.
Спектр активности
Своеобразие антимикробного спектра действия азтреонама обусловлено тем, что он устойчив ко многим?-лактамазам, продуцируемым аэробной грамотрицательной флорой, и в то же время разрушается?-лактамазами стафилококков, бактероидов и БЛРС.
Клиническое значение имеет активность азтреонама в отношении многих микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, энтеробактер, клебсиелла, протей, серрация, цитробактер, провиденция, морганелла) и P.aeruginosa, в том числе в отношении нозокомиальных штаммов, устойчивых к аминогликозидам, уреидопенициллинам и цефалоспоринам.
Азтреонам не действует на ацинетобактер, S.maltophilia, B.cepacia, грамположительные кокки и анаэробы.
Фармакокинетика
Азтреонам применяется только парентерально. Распределяется во многих тканях и средах организма. Проходит через ГЭБ при воспалении оболочек мозга, через плаценту и проникает в грудное молоко. Очень незначительно метаболизируется в печени, экскретируется преимущественно почками, на 60-75% в неизмененном виде. Период полувыведения при нормальной функции почек и печени составляет 1,5-2 ч, при циррозе печени может увеличиваться до 2,5-3,5 ч, при почечной недостаточности - до 6-8 ч. При проведении гемодиализа концентрация азтреонама в крови понижается на 25-60%.
Нежелательные реакции
ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.
Печень: желтуха, гепатит.
ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница.
Аллергические реакции (значительно реже, чем при использовании других?-лактамов): сыпь, крапивница, анафилактический шок.
Местные реакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении.
Показания
Азтреонам является препаратом резерва для лечения инфекций различной локализации, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями:
Инфекции НДП (внебольничная и нозокомиальная пневмония);
Интраабдоминальные инфекции;
Инфекции органов малого таза;
Инфекции МВП;
Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;
Учитывая узкий антимикробный спектр действия азтреонама, при эмпирической терапии тяжелых инфекций его следует назначать в сочетании с АМП, активными в отношении грамположительных кокков (оксациллин, цефалоспорины, линкозамиды, ванкомицин) и анаэробов (метронидазол).
Противопоказания
Аллергические реакции на азтреонам в анамнезе.
Предупреждения
Аллергия. Следует соблюдать осторожность у пациентов с аллергией немедленного типа (крапивница, анафилактический шок) на другие?-лактамы. Перекрестная аллергия на пенициллины нехарактерна, однако описаны случаи перекрестной аллергии на цефтазидим.
Беременность. Азтреонам проходит через плаценту и проникает в системный кровоток плода. Безопасность препарата при беременности не установлена, и его применение в этот период нежелательно.
Кормление грудью. Азтреонам проникает в грудное молоко в концентрации менее 1% уровня в сыворотке крови матери. Не всасывается в ЖКТ.
Педиатрия. Нежелательные реакции на азтреонам у детей могут быть сходными с таковыми у взрослых.
Гериатрия. У людей пожилого возраста в связи с понижением функции почек может потребоваться уменьшение дозы азтреонама.
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек экскреция азтреонама замедляется, поэтому требуется уменьшение его дозы (см. раздел «Применение АМП у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью»).
Нарушение функции печени. При циррозе печени возможно умеренное увеличение периода полувыведения азтреонама, поэтому при использовании высоких доз и длительном лечении может потребоваться уменьшение дозы препарата на 20-25%.
Изменения лабораторных показателей. Во время лечения возможно транзиторное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени, положительная реакция Кумбса.
Информация для пациентов
Во время лечения информировать врача об изменении самочувствия или появлении новых симптомов.
Таблица. Препараты группы монобактамов. Основные характеристики и особенности применения
Азтреонам -- бактерицидный моноциклический -лактамный антибиотик с высокой устойчивостью к действию -лактамаз грамотрицательных бактерий (разрушается -лактамазами стафилококков). Может использоваться после антибиотиков аминогликозидов, имеющих подобный спектр действия. Наиболее активен в отношении бактерий семейства Епterobactericeae, умеренно активен в отношении Р. аеruginosа, слабо активен в отношении Асinetobacter sрр., В. сеpacia. Не действует на грамположительные микроорганизмы, анаэробы, S. maltophilia.
В отличие от многих цефалоспоринов и имипенема не стимулирует выработку -лактамаз микроорганизмами. При приеме внутрь не всасывается.
Фармакокинетика монобактамов
Азтреонам применяется только парентерально. После в/в введения в дозе 0,5; 1 и 2 г максимальные концнтрации в крови составляют 58; 125 и 242 мг/л. Связь с белками плазмы 60 %.
Хорошо проникает в различные биологические жидкости, органы и ткани. Не метаболизируется, выводится преимущественно почками (55-74%), Т 1/2 составляет 1,5 - 2 ч, практически не изменяется при циррозе печени; при почечной недостаточности Т 1/2 увеличивается до 6 - 8 ч, что определяет необходимость коррекции дозы азтреонама.
Это новый класс антибиотиков, полученный из культур Ps.acidophiliaиChromobacteriumviolaceum. В отличие от всех прочих-лактамов эти антибиотики имеют простое, несопряженное-лактамное кольцо. Механизм их действия точно такой же как и у всех других-лактамов. Действуют бактерицидно. Это препараты узкого спектра, активные главным образом в отношении грам-отрицательной флоры.
Азтреонам. Препарат хорошо проникает во все ткани и органы, в малом количестве поступает в ЦНС, дыхательные пути и молочные железы. Элиминируется почками, поэтому у лиц с ХПН необходимо корректировать дозу.
Спектр действия. Влияет преимущественно на грам-отрицательные бактерии: кишечную группу бактерий, гемофильные палочки, нейссерии, моракселлы, синегнойную палочку и протея, энтеробактера. По силе действия напоминает аминогликозиды.
Показания. Как альтернатива аминогликозидам из-за меньшей токсичности при следующих формах патологии: 1) сепсис, перитонит, вызванные грам-отрицательной флорой; 2) инфекции мочевыводящих путей и мягких тканей.
Дозирование: 1,0-2,0 г 3 раза в сутки внутримышечно и внутривенно. При синегнойной инфекции возможно введение до 12,0 г/сут.
Нежелательные эффекты: 1) диспепсические явления – тошнота, диарея; 2) флебиты в месте введения; 3) крайне редко аллергические явления (но препарат может применяться у лиц с сенсибилизацией к другим -лактамам); 4) гематотоксическое действие (гипопротромбинемия); 5) повышение активности трансаминаз печени; 6) единичные случаи псевдомембранозного колита.
ФВ: флаконы 0,5 и 1,0
Перспективы развития лактамных антибиотиков.
Улучшение и совершенствование лактамных антибиотиков проводится по нескольким направлениям. Синтезированы катехин-имитирующие монобактамы (пиразмонам, на рисунке слева), которые способны быстро и эффективно проникать внутрь бактериальных клеток, благодаря структурному сходству с жизненноважными для бактерий катехтновыми соединениями. В конце 80-х годов началось активное изучение «нетрадиционных» лактамных антибиотиков: 1) -лактамных антибиотиков (Ly193-239, лактивицина, на рисунке в центре); 2)-лактамов-ингибиторов элластазы человека (цефалоспориновые эфиры, на рисунке справа); 3)-лактамы фунгицидного действия (клавамы, на рисунке внизу).
Полипептидные антибиотики Гликопептиды
Ванкомицин. Это основной представитель данной группы антибиотиков, выделен из культурыStreptomycesorientalis.
Механизм действия:
влияет на 5 этап синтеза пептидогликана муреина в клеточной стенке (см. -лактамные антибиотики). Ванкомицин прочно связывается с остаткомD-Ala-D-Alaпентапептидной цепи строящегося мономера муреина. При этом нарушается процесс присоединения этого мономера к полимерной цепи пептидогликана (т.н. трансгликозидазная реакция). Это приводит к нарушению и последующей – 6 стадии синтеза муреина. В итоге синтез клеточной стенки прекращается и происходит лизис бактерий;
показано, что ванкомицин нарушает также проницаемость мембраны бактерий, процессы синтеза нуклеиновых кислот. Однако механизмы этого действия препарата еще не выяснены.
Препарат не всасывается из ЖКТ, применяется только в виде медленных внутривенных капельных инфузий (в течение 1 часа). Хорошо проникает во все ткани и органы (в том числе и через плаценту, вызывая пороки развития у плода), за исключением ЦНС. Главный путь экскреции – почки.
Спектр действия узкий.
активен в отношении грам-положительных кокков (стрепто- и стафилококков, энтерококков, пневмококков);
активен в отношении Cl.difficile, возбудителя псевдомембранозного колита; листерий, коринебактерий;
влияет на актиномицеты;
единственный (!) из всех антибиотиков активен в отношении метициллин-резистентных стафилококков (МРС).
Показания: 1) сепсис и БСЭ, обусловленный метициллин-резистентным стафилококком, а также другие заболевания, обусловленные этими возбудителями; 2) нозокомиальные инфекции у лиц с центральными венозными катетерами, эндопротезами, сосудистыми шунтами; 3) псевдомембранозный колит (в этом случае применяют оральное введение препарата).
Дозирование. Ванкомицин – относительно высокотоксичный антибиотик, его назначение требует строгого контроля. Обычно вводят по 0,5-1,0 каждые 8 часов в/в, очень медленно. При лечении псевдомембранозного колита назначают по 0,125-0,5 г 4 раза в день орально.
Нежелательные эффекты: 1)синдром «красного человека» – при быстром внутривенном введении ванкомицин вызывает выделение гистамина из тучных клеток, это сопровождается приливом крови к лицу, шее, зудом, гипотензией. Для профилактики этого эффекта, ванкомицин вводят крайне медленно, иногда предварительно назначают Н 1 -гистаминоблокаторы; 2) нефротоксическое действие (интерстициальный нефрит); 3) ототоксичность (вызывает глухоту на высокочастотные тоны); 4) гематотоксичность – тромбоцитопения и агранулоцитоз; 5) флебиты в местах введения; 6) крайне редко вызывает аллергические реакции.
Противопоказания: Iтриместр беременности (поскольку отсутствуют достоверные данные о влиянии на эмбрион), грудное вскармливание (поступление ванкомицина с грудным молоком может вызвать тяжелые изменения микрофлоры кишечника у новорожденного).
ФВ: порошок во флаконах 0,5; 1,0; 5,0 и 10,0 для приготовления раствора; оральные порошки 0,125 и 0,25
Из монобактамов , или так называемых моноциклических β-лактамов, в клинической практике находит применение один из антибиотиков - это азтреонам. У данного лекарственного средства имеется антибактериальная активность узкого спектра, и этот препарат применим во время лечения различных инфекций, которые были вызваны в результате воздействия аэробной грамотрицательной флоры.
Механизм действия
Азтреонаму свойственен бактерицидный эффект, который находится в связке с нарушением образования у бактерий клеточной стенки.
Спектр активности
Своеобразное воздействие антимикробного спектра данного препарата (монобактамов ) вызвано тем, что он является устойчивым ко многим видам β-лактамаз, которые продуцируются аэробной грамотрицательной флорой, и одновременно приходит к разрушению из-за воздействия бактероидов, β-лактамаз стафилококков и БЛРС.
В клиническом значении монобактама (азтреонама) имеется активность в отношении ко многим микроорганизмам, относящихся к такому семейству как Enterobacteriaceae (E.coli, клебсиелла, энтеробактер, провиденция, протей, цитробактер, морганелла, серрация) и P.aeruginosa, также аналогично и в отношении к нозокомиальным штаммам, которые являются устойчивыми к влиянию аминогликозидов, цефалоспоринов и уреидопенициллинов.
Воздействие азтреонама не проявляется на ацинетобактеры, S.maltophilia, B.cepacia, грамположительные кокки, а также анаэробы.
Фармакокинетика
Азтреонам допустим к применению исключительно парентерально. Во время лечения данным препаратом, его присутствие оказывается во многих тканях и средах организма пациентов. Проникает сквозь ГЭБ, при заболеваниях связанных с воспалением оболочки мозга, через плаценту, а также отмечено его попадание в грудное молоко. В сравнительно небольших количествах азтреонам метаболизируется в печени, экскретируется в основном почками, на 60-75% выводится в неизмененном виде. Время до полувыведения препарата при нормально функционирующих печени и почках составляет 1,5-2 ч, при заболевании циррозом печени эта продолжительность возрастает ориентировочно до 2,5-3,5 ч, у больных, страдающих почечной недостаточностью - до 6 - 8 ч. Во время проведения гемодиализа содержание азтреонама в крови пациентов снижается на 25-60%.
Нежелательные реакции
Печень : гепатит, желтуха.
ЖКТ : боли или дискомфорт в области живота, диарея, рвота, тошнота.
ЦНС : головные боли, головокружение, туманность сознания, бессонница.
Местные реакции : флебит при внутривенном введении препарата, появляются боли и отечности в месте, где была сделана инъекция при назначенном внутримышечном введении.
Аллергические реакции (их проявление значительно в более редких случаях, чем во время применения иных β-лактамов): анафилактический шок, крапивница, сыпь.
Показания
Азтреонам
относится к препаратам резерва, которые рекомендуется применять при лечении инфекций различных видов локализации, которые были вызваны при воздействии аэробными грамотрицательными микроорганизмами:
- сепсис;
- инфекции НДП (нозокомиальная и внебольничная пневмония);
- интраабдоминальные виды инфекции;
- инфекции присущие органам малого таза;
- инфекции МВП;
- инфекции, находящиеся на коже, в мягких тканях, в суставах и костях.
Учитывая, что у азтреонама узкий антимикробный спектр действия, во время проведения эмпирической терапии у больных с тяжелыми видами инфекций, его применение необходимо сочетать АМП, которые являются более активными в отношении к грамположительным коккам (оксациллин, линкозамиды, цефалоспорины, ванкомицин) и анаэробам (метронидазол).
Противопоказания
Аллергические реакции, возникающие на данный препарат, в анамнезе.
Предупреждения
Беременность. Азтреонам проникает сквозь плаценту и оказывается в системном кровотоке плода. Во время беременности безопасность назначения и применения данного препарата установлена не была, а соответственно его применение в данный период будет нежелательным.
Кормление грудью. Азтреонам попадает в грудное молоко и находится там, концентрация достигает менее 1% уровня в сыворотке крови матери. Не всасывается в ЖКТ.
Педиатрия . Нежелательные реакции всех видов на азтреонам у детей, являются полностью аналогичными с таковыми как и у взрослых.
Гериатрия . У пациентов, находящихся в пожилом возрасте, в связи с тем, что снижается функция почек, возможно потребуется уменьшение дозировки азтреонама.
Аллергия . Строго требуется соблюдать предельную осторожность пациентам с аллергией, относящиеся к немедленному типу (крапивница, анафилактический шок) на иные β-лактамы. Перекрестная аллергия, могущая возникнуть, на пенициллины - нехарактерна, но тем не менее были описаны случаи проявления перекрестной аллергии на цефтазидим.
Нарушение функции печени. При заболевании циррозом печени возможно незначительное увеличение периода, во время которого происходит полувыведение азтреонама, поэтому при использовании высоких доз и назначенном длительном лечении, возможно потребуется уменьшение дозы препарата в соотношении на 20-25%.
Нарушение функции почек. Пациенты, у которых наблюдаются нарушения функции почек, экскреция азтреонама соответственно замедляется, поэтому необходимо уменьшить дозировку данного препарата.
Изменения в лабораторных показателях . Во время прохождения полного курса лечения вероятно транзиторное возрастание активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы, находящихся в сыворотке крови, увеличения уровня креатинина в сыворотке крови пациента, повышения частичного тромбопластинового и протромбинового времени, а также отмечена положительная реакция Кумбса.
Лекарственные взаимодействия
Данное лекарственное средство к применению не рекомендуется, если время его приема сочетается с карбапенемами, из-за возможного антагонизма. Запрещено проводить смешивание раствора азтреонама с другими препаратами, вне зависимости шприц это или инфузионная система.
Информация для пациентов
На протяжении всего времени лечения необходимо постоянно информировать врача об происходящих изменениях в самочувствии или проявлении новых симптомов.
Карбапенемы и монобактамы относятся к группе антибиотиков, содержащих в срукуре β-лактамное кольцо. Наличие этого кольца обусловливает их сильное бактерицидное действие.
Механизм действия: в основе действия этих антибиотиков лежит угнетение синтеза ими клеточной стенки бактерий. Они нарушают синтез пептидогликана – биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки. Пептидогликан состоит из полисахаридов и полипептидов. β-лактамные антибиотики могут:
· ингибировать транспептидазу, которая участвует в образовании связей между двумя комплементарными концами полимерной цепи;
· ингибировать эндогенный ингибитор, в результате чего активируется муреингидролаза, которая расщепляет пептидогликан.
Эти антибиотики малотоксичны для человека, так как в клетках организма нет пептидогликана. Эффекивны преимущественно в отношении делящихся клеток, а не «покоящихся», поскольку в делящихся клетках синтез пептидогликана идет наиболее интенсивно.
1. Карбапенемы – по сравнению с остальными β-лактамными антибиотиками они более устойчивы к действию β-лактамаз и имеют более широкий спектр антимикробной активности, включающий в том числе штаммы грамотрицательных бактерий, устойчивые к цефалоспоринам 3 – 4 поколения, синегнойную палочку и анаэробы.
Имипенем – высокоактивный полусинтетический антибиотик с широким спектром действия. Является производным тиенамицина. Для медицинского применения выпускается препарат, содержащий имипенем в сочетании с ингибитором почечной дегидропептидазы – циластатином в соотношении 1:1. Такое сочетание тормозит образование нефротоксичных метаболитов имипенема, значительно повыщает концентрацию неизмененного антибиотика в почках и мочевыводящих путях. Комбинированный препарат – «Тиенам».
Спектр антимикробной активности – действует на стафилококки (кроме MRSA), стрептококки, большинство пенициллинрезистентных пневмококков, энтерококки, менингококки, гонококки. Активен в отношении многих Гр- бактерий (кишечная палочка, клебсиеллы, серратии, энтеробактеры, цитробактеры). Синегнойная палочка способна быстро вырабатывать резистентность к имипенему, поэтому необходимо повторное определение чувствительности. Обладает высокой активностью против анаэробов, спорообразующих (кроме Clostridium difficile) и споронеобразующих (в том числе Bacteroides fragilis).
Фармакол. эффект
: биодоступность – 95%. При парентеральном введении препарат хорошо распределяется в органах и тканях, создает терапевтические концентрации в бронхолегочном секрете, плевральной жидкости, желчи, костях, суставах, через ГЭБ проникает при воспалении оболочек мозга. В печени не метаболизируется, выводится почками. Его высокая бактерицидность обусловлена легким проникновением через стенки бактерий, высоким сродством к ферментам, участвующим в синтезе бактериальной стенки. Стабилен к β-лактамазе, но слабо действует на микроорганизмы, находящиеся внутри клетки.
Показания : тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции, вызванные полирезистентными микроорганизмами и смешанной микрофлорой (инфекции нижних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, внутрибрюшные и тазовые инфекции, сепсис). Бактериальный эндокардит. Профилактика послеоперационных инфекций. Не рекомендуется принимать при менингите.
Побочные эффекты : см. ниже
Противопоказания : повышенная чувствительность к препарату. При беременности применение допускается в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Тактика рац. дозирования : вводят в/в. Обычная суточная доза для взрослых – 1-2 гр (в 3-4 приема). При тяжелых инфекциях доза может быть увеличена до 4 г. с последующим ее уменьшением. Более 4 гр. в сут употреблять не рекомендуется. Детям с массой более 40 кг вводят взрослую дозу. Бетям с массой < 40 кг - из расчета 15 мг/кг с перерывами в 6 ч.Общая суточная доза для них не должна превышать 2 гр. Детям до 3 мес не назначают.
При в/м введении – 0,5 – 0,75 г через 12 ч. Суточная доза не должна превышать 1,5 гр.
Меропенем (меронем) – в отличие от имипенема не подвергается разрушению под действием почечной дегидропептидазы, поэтому может быть использован без ингибитора.
Спектр антимикр. акт-ти : схож с имипенемом, обладает большей активностью по отношению к Гр- бактериям и псевдомонадам, меньшей – в отношении стафилококков и стрептококков, не действует на энтерококки.
Фарм. эффект : бактерицидное действие за счет ингибирования синтеза бактериальной стенки.
Фармакокинетические особенности: биодоступность – 94 %. Хорошо проникает через тканевые барьеры. Метаболизируется в печени. Выводится в основном (98%) почками в неизмененном виде. Проникает через ГЭБ и создает активную бактерицидную концентрацию в ликворе.
Показания: тяжелые инфекции различной локализации (см. Имипенем); обострения хронического бронхита; менингиты (не обладает нейротоксическим действием, не вызывает судороги). «Эмпирическая» химиотерапия.
Побочн. эф.: см. ниже
Противопоказания: повышенная чувствительность к меропенему. С осторожностью – при заболеваниях почек и нижних дыхательных путей. При нарушении функции почек требуется коррекция режима дозирования.
Такт. рац. дозир.: вводят в/в. Взрослые – по 0,5 – 1г каждые 8ч. Дети – 10-20 мг/кг 3 раза в день. Средняя длительность лечения – 10-14 дней. При особо тяжелых инфекциях (менингит) можно повысить дозу взрослым до 6г в сут (120 мг/кг/сут), детям – до 40 мг/кг 3 раза в сут. Детям с массой тела менее 50 кг – 10-12 мг/кг 3 раза в день.
2. Монобактамы – группа β-лактамных антибиотиков, которые в своей структуре имеют моноциклическое β-лактамное кольцо. Получены синтетическим путем, обладают высокой бактерицидной активностью.
Азтреонам
Спектр антимикр. акт.: проявляет высокую активность по отношению к Гр- бактериям (кишечная палочка, синегнойная и гемофильная палочки, клебсиеллы, протеи, псевдомонады, моракселлы, энтеробактер, менингококки, гонококки, серрации). Не действует на Гр+ бактерии и анаэробы. Эо объясняется тем, что препарат устойчив к β-лактамазам Гр- бактерий, а β-лактамазами бактероидов и Гр+ бактерий разрушается.
Фарм. эф. : бактерицидное действие за счет ингибирования синтеза бактериальной стенки.
Фармакокинетические особенности : применяется только парентерально. Распределяется во многих тканях и средах организма. Проходит через ГЭБ при воспалении оболочек мозга, проникает через плаценту и в грудное молоко. Незначительно метаболизируется в печени, выводится преимущественно почками в неизмененном виде.
Показания : является препаратом резерва, применяется при тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, брюшной полости и малого таза, менингите, сепсисе, при неэффективности других антибактериальных средств.
Поб. эф. : кожные аллергические реакции; головная боль; боль в животе, тошнота, рвота; гепатотоксическое действие – редко (желтуха, гепатит); боль и тромбофлебит в месте введения.
Противопоказания : повышенная чувствительность к препарату, выраженные нарушения функции почек и печени. С осторожностью – беременным и кормящим женщинам.
Такт. рац. дозир. : вводят в/в или в/м в дозе 0,5 -1-2 г каждые 8ч (взрослым). Макс. суточная доза – 8г.
Дети – из расчета 30 мг/кг каждые 6-8ч, при тяжелых инфекциях – до 50 мг/кг каждые 6-8ч.