Плоскоклеточная карцинома g2. Дифференцированный рак щитовидной железы: гистологические особенности, молекулярные аспекты и возможности таргетной терапии

ОНКОЛОГИЯ

Опухоль (tumor, neoplasma, blastoma) – патологический процесс, характеризующийся бесконтрольным размножением и ростом клеток, что связано с изменениями в генетическом аппарате клеток.

Свойства опухоли: автономный рост опухоли, атипизм опухоли – новые свойства опухоли, которые отличают ее от нормальной ткани, катаплазия – процесс появления новых свойств.

Виды атипизма:

морфологический (тканевой и клеточный) атипизм . Тканевой атипизм характеризуется нарушением формы и величины морфологических структур, нарушении соотношений стромы и паренхимы, беспорядочном расположении волокнистых структур. Тканевой атипизм характерен для зрелых, доброкачественных опухолей. Клеточный атипизм означает, что опухоль построена из клеток разной величины и формы (клеточный полиморфизм), выражена гиперхромия (сильное окрашивание) ядер, нарушение соотношения между ядром и цитоплазмой, патология митоза.

биохимический атипизм – выражается изменением метаболизма опухолевых клеток,

иммунологический атипизм – проявляется новыми антигенными свойствами.

Опухоль может иметь различные форму, вид, размеры. Она может иметь форму узла, бляшки, гриба, капусты, язвы, неопределенной формы. Поверхность ее бывает гладкая, бугристая или сосочковая. На разрезе опухоль имеет вид рыбьего мяса, а может быть пестрой при наличии кровоизлияний или участков некроза.

Опухоль состоит из паренхимы и стромы . Паренхима состоит из специфических элементов опухоли (опухолевые клетки), а строма – соединительной тканью, содержащей сосуды и нервы. В незрелых опухолях выражена паренхима - это гистиоидные опухоли. В зрелых опухолях выражена паренхима и строма – это органоидные опухоли.

1. Виды роста опухолей

Различают:

уницентрический и мультицентрический рост,

экспансивный, инфильтрирующий и аппозиционный рост,

экзофитный и эндофитный рост.

Термины уницентрический и мультицентрический характеризуют наличие одного или несколько первично возникших очагов опухолевого роста.

По отношению к окружающим тканям рост может быть экспансивным или инфильтрирующим. При экспансивном росте опухоль растет отодвигая ткани, сдавливая их, но не разрушая. Окружающая опухоль ткань атрофируются и опухоль окружается как бы капсулой. Опухоль при таком росте имеет четкие границы и растет медленно. Такой рост характерен для зрелых, доброкачественных опухолей.

Аппозиционный рост опухоли происходит за счет превращения нормальных клеток в опухолевые, что наблюдается в опухолевом поле в самых начальных стадиях роста злокачественных опухолей.

При инфильтрирующем росте происходит прорастание клеток опухоли между здоровыми тканями, наподобие клешней рака, что ведет к разрушению тканей. Это рост быстрый, границы опухоли при таком росте неясные. Такой рост характерен для незрелых, злокачественных опухолей.

По отношению к поверхности органа и к просвету полого органа рост может быть эндофитным или экзофитным . Эндофитный рост – опухоль растет в толщу органа или в стенку полого органа. С поверхности или в полости органа опухоль не видна, ее можно увидеть только на разрезе. Экзофитный рост – опухоль растет на поверхности органа или в просвет полого органа, заполняя его просвет.

1. Доброкачественные и злокачественные опухоли

Опухоли делят на зрелые, или доброкачественные и незрелые, или злокачественные.

Доброкачественные, или зрелые опухоли состоят из дифференцированных клеток, что приближает их по строению к нормальной ткани (гомологичные опухоли). Характерен тканевой атипизм, экспансивный, медленный рост. Такие опухоли не дают метастазов. Доброкачественные опухоли могут малигнизироваться, то есть переходить в злокачественные.

Злокачественные, или незрелые опухоли состоят из мало- или недифференцированных клеток. Они очень слабо похожи на ткань из которой произрастают или совсем непохожи (гетерологические опухоли). В незрелых опухолях выражен как тканевой, так и особенно клеточный атипизм. Злокачественные опухоли имеют инфильтрируюший, быстрый рост, что может приводить к разрушению тканей. Злокачественные опухоли дают метастазы, рецидивируют, оказывают общее и местное влияние на организм.

Метастазирование – процесс переноса опухолевых клеток в различные органы и ткани с развитием новых опухолевых очагов – метастазов. Виды метастазов:

лимфогенные метастазы возникают при метастазировании по лимфе в регионарные и отдаленные лимфоузлы. В первую очередь лимфогенные метастазы возникают при раках.

гематогенные метастазы чаще всего возникают в легких, печени, костях, головном мозге, почках. В первую очередь гематогенные метастазы встречаются при саркомах.

контактные метастазы происходят при переносе опухолевых клеток по серозным оболочкам (плевра, брюшина, перикард).

смешанные метастазы – сочетание нескольких форм метастазирования.

Метастазы, как правило растут быстрее, чем первичная опухоль.

Рецидив опухоли – появление ее на том же месте после хирургического удаления. Опухоль развивается из отдельных клеток, которые не были полностью удалены.

Переходное место между зло- и доброкачественными опухолями занимают опухоли с местным инвазивным ростом , которые не дают метастазов.

В опухолях часто возникают вторичные изменения: кровоизлияния, дистрофии, некроз, распад опухоли.

Морфогенез опухолей

Разделяют стадию предопухолевых изменений и стадию формирования и роста опухоли.

Среди предопухолевых изменений выделяют:

фоновые изменения – это процессы, которые могут привести к нарушению регенерерации: дистрофия, атрофия, гиперплазия, метаплазия.

собственно предрак - тяжелая дисплазия. Дисплазия – это процесс, при котором нарушается пролиферация и дифференцировка клеток.

Формирование опухоли, или переход предопухолевых изменений в опухоль объясняет теория опухолевого поля Уиллиса. По этой теории в органе возникают множественные точки роста опухоли, которые образуют опухолевое поле. Опухолевое превращение происходит от центра поля к периферии за счет аппозиционного роста, а потом наблюдается инфильтративный рост опухоли.

Классификация опухолей

Международная классификация опухолей построена по гистогенетическому принципу, т.е. классифицируют опухоли в зависимости от происхождения из той или иной ткани. По этой классификации выделяют 9 групп опухолей.

Эпителиальные органонеспецифические опухоли.

Эпителиальные органоспецифические опухоли.

Мезенхимальные опухоли.

Опухоли меланинобразующей ткани.

Опухоли нервной системы и оболочек мозга.

Опухоли системы крови.

Тератомы.

Опухоли АПУД-системы (АПУДомы).

Опухоли спорного и неясного генеза.

Эпителиальные органонеспецифические опухоли

Опухоли этого типа происходят из плоского или железистого эпителия, который не выполняет какую-либо специфическую функцию. Это эпидермис, эпителий полости рта, пищевода, эндометрия, бронхов, желудка, кишечника.

Доброкачественные опухоли

К доброкачественным эпителиальным органонеспецифическим опухолям этой группы относят папиллому и аденому.

Папиллома – опухоль из плоского или переходного эпителия. Имеет шаровидную форму, с поверхности гладкая или зернистая, размером от зерна до горошины, рост – экзофитный, т.е. растет на поверхности кожи или слизистой оболочки на широком основании или на ножке. По отношению к тканям - рост эксапансивный. Это гомологичная, органоидная опухоль, построенная из дифференцированных клеток. Имеется тканевой атипизм, базальная мембрана сохранена. Локализация: кожа, слизистые, покрытые плоским или переходным эпителием – полость рта, истинные голосовые связки, лоханки почек, влагалище). Очень редко папилломы могут переходить в злокачественные опухоли (малигнизация).

Аденома – опухоль железистых органов и слизистых оболочек, покрытых призматическим эпителием. Имеет вид узла с четкими границами, мягкой консистенции. Рост может быть эндофитным (в толще органа) и экзофитным (на поверхности органа). При экзофитном росте говорят о железистом полипе. По отношению к окружающим тканям – рост экспансивный. На микро - аденома имеет органоидное строение и состоит из дифференцированных железистых клеток и клеток призматического эпителия, которые образуют железистые структуры. Имеется только тканевой атипизм Базальная мембрана не разрушена (сохранна). Виды аденомы:

Фиброаденома – аденома в которой выражена строма, опухоль при этом плотная.

Ацинозная аденома – состоит из железистых структур, которые похожи на пузырьки.

Табулярная аденома – состоит из железистых трубочек.

Трабекулярная аденома – имеет вид железистых тяжей.

Цистаденома – имеет вид кист.

Аденома может перейти в рак (малигнизация).

Злокачественные опухоли

РАК (карцинома ) - это злокачественная опухоль, из эпителия. Они встречаются во всех органах, где имеется эпителиальная ткань.

Рак в одних случаях имеет вид полипа или узла белесоватой ткани с нечеткими границами, в других представлен раковой язвой или неопределенными образованием. Для рака характерен тканевой и клеточный атипизм, инфильтративный рост, способность давать метастазы в первую очередь – лимфогенные. Раковые опухоли – гетерологичные, гистиоидные.

Различают микроскопические (гистологические) формы рака:

Рак на месте (carcinoma in situ),

Плоскоклеточный рак с ороговением и без ороговения,

Аденокарцинома (железистый рак),

Слизистый (перстневидноклеточный) рак,

Солидный рак,

Трабекулярный рак,

Фиброзный рак (скирр),

Медуллярный рак (мозговидный рак).

Мелкоклеточный рак.

Рак на месте – форма рака без инфильтративного роста, но с признаками клеточного атипизма. Рост опухоли происходит только в границах эпителия, без разрушения базальной мембраны. Метастазы не дает. Рак на месте – это стадия роста, со временем переходит в инфильтративный рост.

Плоскоклеточный рак – происходит из плоского эпителия кожи, и слизистых покрытых многослойным плоским эпителием (полость рта, пищевод, шейка матки, влагалище). В слизистых оболочках, покрытых призматическим эпителием, плоскоклеточный рак может возникнуть после метаплазии. Опухоль состоит из очагов атипичных клеток эпителия, которые врастают в окружающую ткань разрушая ее. Клетки могут ороговевать – плоскоклеточный рак с ороговением. В ткани такого рака находят раковые жемчужины. При менее дифференцированном раке ороговения нет – плоскоклеточный рак без ороговения. Дает лимфогенные и гематогенные метастазы. Плоскоклеточный рак это одна из форм дифференцированного рака.

Аденокарцинома (железистый рак) – происходит из призматического эпителия слизистых оболочек и железистого эпителия. Встречается в слизистых оболочках и в железистых органах. Аденокарцинома – это злокачественный аналог аденомы. Характерен клеточный атипизм, инфильтративный рост, способность метастазировать (лимфогенно и гематогенно). Виды аденокарцином: ацинарная, тубулярная, сосочковая. Аденокарцинома может иметь разную степень дифференцировки (высокодифференцированная, умереннодифференцированная, низкодифференцированная).

Недифференцированные раки – более злокачественные раки с резким атипизмом, быстрым инфильтративным ростом, быстро метастазируют. Недифференцированные раки:

Слизистый рак (перстневидноклеточный ) - - это недифференцированный рак, с резко выраженным атипизмом. Раковые клетки способны секретировать слизь.

Солидный рак – это тоже недифференцированный рак. Раковые клетки расположены в виде плотных очагов или ячеек, которые разделены стромой опухоли.

Трабекулярный рак – раковые клетки образуют тяжи, трабекулы, разделенные соединительной тканью.

Фиброзный рак (скирр) – характеризуется тем, что в опухоли сильно развита строма, а паренхима выражена слабо. Рак очень плотный.

Медуллярный рак (рак мозговидный) – в опухоли сильно развита паренхима, а строма выражена слабо. Опухоль мягкая, бело-розового цвета, напоминает ткань мозга.

Мелкоклеточный рак – форма рака, представленная мелкими раковыми клетками похожими на лимфоциты.

ЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ОРГАНОСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ

Определение . Органоспецифические опухоли – это большая группа доброкачественных и злокачественных опухолей, которые развиваются только в определенном органе или происходят из клеток определенного органа и часто сохраняют морфофункциональные свойства этого органа. Они встречаются в экзокринных железах, эндокринных железах и в эпителии.

ОПУХОЛИ ЭКЗОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ И ЭПИТЕЛИЯ

Доброкачественная опухоль – аденома (гепатома ). Гистогенез - происходит из гепатоцитов. Макро – имеет вид узла с четкими границами. Микро - клетки опухоли образуют цепочки (тяжи).

Злокачественная опухоль – печеночно-клеточный рак . Гистогенез – происходит из малодифференцированных гепатоцитов. Макро – узловая форма рака, диффузная форма рака. Микро – опухоль построена из атипичных гепатоцитов, которые образуют трубочки (тубулярная форма), цепочки (трабекулярная форма). Метастазирует лимфогенно в лимфоузлы ворот печени. К предраку относят цирроз печени.

Доброкачественные опухоли : светлоклеточная аденома, ангиолипомиома, опухоль из клеток ЮГА.

Светлоклеточная аденома – гистогенез из клеток эпителия почечных канальцев. Макро – узелок с четкими границами, мягкой консистенции, на разрезе серо-желтый, диаметром до 2 см.

Ангиолипомиома – гистогенез из эмбриональной ткани. Микро – состоит из сосудов, жировой и мышечной ткани.

Опухоль из клеток ЮГА – гистогенез из юкстагломерулярных клеток. Редкая опухоль. Макро – вид маленького узелка. Опухоль проявляет себя у больных повышением АД, т.к. вырабатывает ренин.

Злокачественные опухоли : светлоклеточный (гипернефроидный) рак, нефробластома (опухоль Вильмса).

Светлоклеточный (гипернефроидный) рак – самая частая (85%) злокачественная опухоль почек у взрослых. Гистогенез – малодифференцированные клетки эпителия почечных канальцев. Макро – вид инкапсулированного узла больших размеров, мягкой консистенции, желтого или пестрого цвета (пестрота за счет некроза опухоли и кровоизлияний). Имеет инфильтративный рост. Микро – состоит из раковых светлых клеток, которые содержат в цитоплазме липиды. Рано метастазирует лимфогенно в лимфоузлы, гематогенно в легкие, кости, печень.

Нефробластома (опухоль Вильмса) – одна из самых частых злокачественных опухолей в детском возрасте. Болеют дети до 7 лет. Гистогенез – эмбриональная почечная ткань. Макро – долго растете в виде узла. Метастазирует гематогенно в легкие.

Мочевыводящие пути (лоханка, мочеточники, мочевой пузырь)

Доброкачественная опухоль – переходноклеточная папиллома . Гистогенез – происходит из переходноклеточного эпителия. Часто малигнизируется (переходит в рак).

Злокачественная опухоль – переходноклеточный рак . Гистогенез – из малодифференцированных клеток переходного эпителия. Рост инфильтративный. Метастазирует лимфогенно в регионарные (ближайшие) лимфоузлы.

А.М. Несветов

Заметки о раке
Морфологические и иммуноморфологические аспекты

А. М. Несветов

РАК - болезнь вездесущая и очень древняя. Опухоль находили еще у ископаемых ящеров, а медики, отмечавшие сходство между внешним видом опухоли и речным раком или морским крабом, пробовали лечить больных в добиблейские времена.

В настоящее время рак в "табеле о рангах убийц" человечества прочно занимает 2-е место. Кажется, о нем все должно быть известно доподлинно, но это не так. Кроме трудностей своевременной диагностики и эффективности лечения, есть и другие: до сих пор не понятно основное - биологическая суть заболевания, не ясен субъект, с которым, собственно, и ведется столь беспощадная и чрезвычайно дорогостоящая война.

OMNIS CELLULA E CELLULAE

Живой организм состоит из клеток (иногда - из одной), которые имеют все необходимое, во-первых, для точного воспроизводства и, во-вторых, для выполнения различных функций. Клетка поддерживает постоянство внутриклеточной среды, дышит, вырабатывает энергию, поставляет строительный материал и различные жизненно необходимые для себя и для всего организма химические вещества (ферменты, гормоны, продукты внешней секреции); она сокращается (мышечная клетка), выполняет функцию коммуникации, анализа и хранения информации и т.д.

Вновь появившаяся в результате деления клетка-"младенец" не способна к "профессиональной деятельности", она должна созреть до рабочего состояния, т.е. дифференцироваться. Наоборот, "пожилая", узко специализированная клетка-"профессионал" уже не делится. Размножающаяся "молодежь" в определенный момент, как будто по чьей-то команде, прекращает делиться и начинает дифференцироваться. При этом соотношение незрелых делящихся и зрелых рабочих клеток жестко регулируется организмом, также как и общее их количество в органе и ткани. Сверхзадача регуляции: ни одной лишней клетки!

Однако в жизни организма наступает время (чаще - в конце жизни), когда что-то в механизме ломается. Молодые клетки перестают дифференцироваться или останавливаются на полпути. Эти "вечно молодые существа", ничего, или почти ничего не умея делать, продолжают активно размножаться. В результате появляется огромное количество клеток, незадействованных в работе, со сниженной способностью (или вовсе потерявших способность) контактировать с себе подобными и образовывать функционирующую ткань. Дело в том, что нормальная клетка стремится к себе подобной, она вступает с ней в прочную связь. При этом прекращается как движение клетки, так (что особенно важно) и ее деление (контактное торможение движения). Остановившиеся клетки складываются в упорядоченную массу, начинают созревать и функционировать, т.е. формируют ткань.

ЗЛОКАЧЕСТВЕННАЯ ОПУХОЛЬ, ИЛИ "ЖИВЕЕ ВСЕХ ЖИВЫХ"

Совсем не так ведет себя клеточная "золотая молодежь", потерявшая способность образовывать ткань. Клетки эти, сталкиваясь друг с другом, не останавливаются (или останавливаются лишь на короткое время), лихо продолжая движение и деление. Контактному торможению мешает высокий отрицательный заряд на их оболочке, ведущий к взаимному отталкиванию. Подвижность и незакрепленность таких клеток, их асоциальное поведение становятся причиной агрессии.

Постоянно размножающиеся, не вполне созревшие, не способные к прочной консолидации и целесообразной для организма работе, активные и подвижные клетки медики называют опухолевыми, а образованную ими ткань - злокачественной опухолью.

Трансформироваться в опухоль может любая ткань, но чаще та, клетки которой имеют короткий жизненный цикл и вынуждены интенсивнее делиться. Поломка в системе "деление - созревание" в такой ткани происходит значительно проще.

Яркий пример короткоживущей ткани - эпителий. Он выстилает организм снаружи и изнутри, строит железистые органы, клетки которых в процессе жизнедеятельности вынуждены "жертвовать собой за общее дело". Злокачественная опухоль из эпителия встречается поэтому чаще многих других. Она называется раком. Дальнейший рассказ о нем.

АГРЕССИЯ, ИЛИ НАШЕСТВИЕ

Рассматривая под микроскопом раковую ткань, в голову приходят вовсе не медицинские сравнения. Мелкие группки опухолевых клеток отрываются от основного скопления и протискиваются в щели родительской ткани. Они пролезают в узкие пространства вокруг кровеносных и лимфатических сосудов, нервных стволов и других коммуникаций, раздвигают волокна соединительной ткани, растворяют (лизируют) окружающую строму, занимая все новые и новые территории, инфильтрируя или оттесняя нормальную ткань. Как заправские террористы, раковые клетки захватывают транспортные пути (кровеносные и лимфатические сосуды), региональные "отделы внутренних дел" (местные лимфоузлы) и беспрепятственно распространяются по всему организму, достигая самых удаленных его уголков, т.е. метастазируют.

Есть и другой способ присоединения новых территорий. Вблизи основной дислокации раковых "дивизий" в опухолевые клетки трансформируются внешне вполне нормальные элементы материнской ткани. На нейтральном пространстве возникают очаги ракового "мятежа": они разрастаются, сливаются друг с другом и с основным массивом опухоли (аппозиционный рост опухоли). Та часть органа, где разворачиваются описанные события, называется раковым полем, но о нем - позже.

Цель этой самоубийственной агрессии - одна: обеспечить питанием все раковое "воинство". Причем конца этому процессу нет, так как "воинство" растет без перерыва и требует все больше из "бюджета" организма. Таким образом, злокачественная опухоль ведет против своей же "Родины" захватническую войну, которая чаще всего заканчивается гибелью как родного организма, так и, естественно, самой опухоли.

Следует напомнить, что рак возникает "в гуще народа", из обычных клеток, которые вдруг оказываются неспособными к нормальной работе. Их существование сводится к одному - размножению. В результате в органе появляется огромное количество "праздношатающихся", "не пристроенных к делу" элементов, занимающихся исключительно "разбоем и любовью". Эти элементы - субстрат и носители агрессии по отношению к собственной ткани, к собственному организму. К агрессии приводит потеря контроля организма за клеточным воспроизводством, ведущей к "демографическому взрыву" на клеточном уровне.

Вот здесь и возникают ассоциации с явлениями другого порядка и другого уровня. Массовое переселение на огромные расстояния насекомых, земноводных и млекопитающих, а также великие переселения народов, не один раз перекраивающие этническую карту планеты Земля. Видимо, агрессивность - явление общебиологического порядка и касается процессов, идущих на разных уровнях от биосообществ до отдельных их отрядов. Она использует похожие приемы и порождается схожими причинами, суть которых - нарушение равновесия между воспроизводством, востребованностью его и наличием ресурсов для существования.

ЗАЩИТА - ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ

Мнение о том, что раковая агрессия не встречает в организме сопротивления, - ошибочно. Более ста лет назад гистолог Пауль Эрлих обратил внимание на инфильтрацию опухолевой ткани лейкоцитами. Постепенно у онкологов сложилось впечатление: чем интенсивнее инфильтрация опухоли лимфоцитами, тем медленнее ее рост. Такая инфильтрация - зримое (под микроскопом) проявление войны "сил безопасности" организма с новообразованием. Причем тактику и стиль этой войны можно передать теми же словами и в тех же терминах, что и боевые действия в обществе человеческом.

Напомним некоторые общие сведения о противоопухолевой защите. Любое новообразование обладает антигенными свойствами, т.е. воспринимается организмом как чужое, а следовательно, вызывает защитную реакцию, направленную на уничтожение "чужака" - носителя антигена. Подобная реакция обеспечивает организму необходимую стабильность, т.е. морфологическое и функциональное постоянство - гомеостаз, а в конце концов - длительность существования.

Клетки иммунной системы постоянно "инспектируют" клеточную массу организма. В состав такого "патруля" входит пара из лимфоцита и макрофага. При микрокиносъемке видно, как лимфоцит словно обнюхивает поверхность каждой клетки, считывая информацию об антигенном ее составе. Антигенные отклонения, т.е. начало превращения клетки в опухолевую, немедленно выявляются, и такой "диссидент" уничтожается макрофагом. Считанная лимфоцитом информация о мутанте передается также в местные иммунные органы (лимфатические тканевые скопления, регионарные лимфоузлы) и там записывается специальными лимфоцитами на своем информационном ДНК-аппарате.

Так работает иммунная система в молодом здоровом организме (объектом ее деятельности, естественно, является также любая инфекция и трансплантат). Тут силы защиты преобладают над "криминальными элементами". Идут годы, и защита слабеет - "внутренняя разведка" постепенно теряет "бдительность". Появившиеся опухолевые клетки все чаще "ускользают" от лимфоцитарного надзора. Опухоль начинает расти, и, хотя рано или поздно она обнаруживается (чем старее организм, тем позже), - время упущено. Разрушить большую раковую ткань организму чаще всего не под силу. Важно было не допустить ее появления, задушить ее в самом зародыше.

Какова же причина сбоя в программе противоопухолевой защиты, происходящая в основном у пожилых? На этот счет существуют лишь версии. Одна из них - возрастная инволюция вилочковой железы и других органов, ответственных за иммунитет. Из экспериментов известно, что удаление вилочковой железы у новорожденного ликвидирует иммунную реакцию у взрослого. У пожилых людей эта железа почти полностью замещается жировой клетчаткой. Следовательно, на склоне лет человек лишается основного источника иммунных процессов.

Другой механизм, позволяющий раковой клетке избежать столкновения с лимфоцитом-"разведчиком" и лимфоцитом-киллером, - высокий отрицательный заряд на ее мембране, отталкивающий от себя также отрицательно заряженный лимфоцит. Любопытно, что в молодом организме преодолеть это сопротивление лимфоциту все же удается.

Наконец, подавление нормальных защитных реакций, позволяющее родиться раку, связывают с накоплением в организме различных химических и вирусных канцерогенов.

МОРФОЛОГИЯ ЗАЩИТЫ

Участники

Морфологическая картина местных тканевых защитных реакций организма на рак привлекла наше внимание своим динамизмом еще много лет назад. Большое количество наблюдений как бы оживили статичную картину, видимую под микроскопом. Действующие лица (клетки) зашевелились, все пришло в движение, а события, связанные с раковым нашествием, приобрели драматургию. Попробуем разобраться в этих событиях и в их участниках, сражающихся друг с другом.

Раковые клетки - это, конечно, враг. Они лезут во все щели захватываемой ткани и расплавляют ее. Их движение сопровождается непрерывным делением, а, значит, и неуклонным увеличением клеточной массы. Однако на пути продвижения раковых отрядов встают клетки иммунной системы, своеобразная "армия спасения". Разные по функции и по морфологии (лимфоциты, макрофаги, плазмациты, эозинофильные и нейтрофильные гранулоцитарные лейкоциты, тучные и гигантские клетки инородных тел, фибробласты), все они, согласно своим генетическим возможностям, "отбиваются от наступающего неприятеля".

Макрофаг уничтожает чужеродный для организма антигенный материал, прежде всего - раковые клетки. Он "откусывает" и фагоцитирует (заглатывает) генетический аппарат клетки-мутанта, лизирует его или всю клетку. Гигантские клетки инородных тел - производное тех же макрофагов. Они появляются в ткани, когда объект их нападения слишком велик для макрофага-одиночки. У семейства лимфоцитов много "профессий". Среди них - хранители генетической памяти, в ядрах которых содержится информация об антигенном составе собственного организма и обо всех чужих антигенах (белках или полисахаридах), встреченных на протяжении жизни. Лимфоцит обязан передать информацию о новом или старом чужаке-антигене другим клеткам-исполнителям (эффекторам) иммунного аппарата. Лимфоцит - киллер, один из "команды судебных исполнителей".

Плазматическая клетка - из того же семейства. Эта одноклеточная лаборатория синтезирует специфические антитела (иммунноглобулины) против любого обнаруженного лимфоцитом антигена (бактериального, опухолевого, трансплантационного). Иммунноглобулин плазмацита поступает в кровь, находит и дезактивирует "врага", делая его легкой добычей макрофага. Таким образом, антигенную неприкосновенность и стабильность организма обеспечивают: разведка, контроль, молниеносная и совершенная коммуникация, быстрая мобилизация клеточных ресурсов с их срочным обучением и специализацией. На такую операцию организм затрачивает 4 - 5 дней.

Опухолевую ткань инфильтруют еще четыре класса клеток, хорошо известных каждому биологу по банальному воспалению.

Нейтрофильный гранулоцитарный лейкоцит - клетка-"дворник". Ее можно сравнить со спецназовцем из отряда быстрого реагирования, так как она появляется в "очаге конфликта" уже в течение часа после его зарождения. Нейтрофильный гранулоцит содержит в своих гранулах протеолитические ферменты, способные разрушить любую бактериальную, клеточную и тканевую структуру. Он "забрасывает противника" этими ферментами, нередко погибая и сам (скопление погибших нейтрофилов - всем известный гной). Эозинофильный гранулоцит - также обязательный участник всех событий, связанных с обороной, хотя его функция до сих пор не вполне ясна.

Тучные клетки и их близкий родственник базофильный гранулоцит содержат в своих гранулах гепарин и гистамин, конструируя при помощи этих биологически активных веществ картину острого воспаления, отражающую ускоренную доставку в очаг "военных действий" дополнительной энергии и ресурсов, а также форсированную эвакуацию из него продуктов распада (резорбцию).

Фибробласт

Итак, на территории, занятой опухолью, идет настоящая война. Картина чрезвычайно пестрая. Линия фронта (инвазии) причудливо извивается. Видно как лимфо-макрофагальный-гранулоцитарный инфильтрат отсекает небольшие фрагменты опухолевой ткани, окружает их, разбивает на еще более мелкие осколки и расплавляет (лизирует) их. Подобное наблюдается чаще в полосе соприкосновения опухолевых клеток и нормальной ткани, но может быть и в глубине ракового узла.

В других же участках раковые клетки внедряются в орган в виде языков и тяжей, они расплавляют его ткани, проникают в лимфатические щели и кровеносные сосуды, завоевывая все новые территории. Мелкие опухолевые комплексы, как лазутчики, проникают очень глубоко, попадая вместе с лимфой в регионарные лимфоузлы. В них они уничтожаются, но это происходит далеко не всегда.

Регрессия

В центральных, но особенно в периферических, отделах (в зоне инвазии) опухолевого узла можно видеть такую картину: раковые клетки бледнеют, теряют ядерное вещество, напоминают тени. Они окружены и инфильтрованы нейтрофильными гранулоцитами, частично распавшимися и напоминающими микрофокус гнойного воспаления. В инфильтрате из макрофагов, лимфоцитов, плазмацитов и гранулоцитов разбросаны мертвые раковые клетки и их осколки. В других случаях опухолевые клетки трансформируются в безъядерные слизистые шарики, плавающие в полостях, заполненных такой же слизью. Слизистые клетки окружены, как правило, плазмацитами, макрофагами и эозинофилами (слизистый рак).

Такие очаги распада или ослизнения опухоли носят обычно локальный характер и не сопровождаются ее полной гибелью. Однако бывает (к сожалению, очень редко), что распадается практически вся раковая ткань. На ее месте среди мелких групп мертвых клеток, их осколков и слизистых масс "толпятся" клетки иммунной системы, разбросаны гранулемы и гигантские клетки инородных тел, видны скопления ксантомных клеток и сидерофагов среди разросшейся соединительной ткани и грубых рубцов.

При этом микроскопическая картина разрушенного иммунной системой рака поразительно напоминает опухоль после эффективного облучения или химиотерапии. В таких случаях говорят о самоизлечении, о регрессии рака.

За все время работы с онкологическим материалом мы наблюдали подобное всего в нескольких десятках случаев из многих тысяч (приблизительно 0.25 - 0.3%). Причем саморазрушению подвергались раки разных органов: желудка, толстой и прямой кишки, легкого, молочной и щитовидной желез, кожи и т.д. Регрессия (гибель) фрагментов или всей опухоли - зримый результат иммунной атаки против рака. Однако чаще бывает по-другому.

Дифференцированный рак

Под объективом микроскопа, в тыловых и центральных участках опухолевого узла, раковые клетки, замедляя свое деление и движение вперед, начинают организовываться. Они складываются в структуру, напоминающую исходную ткань: железы, их протоки, эпидермис. В зависимости от внешнего вида таких структур различают плоскоклеточный или железистый рак. Сами опухолевые клетки и их ядра уменьшаются в размерах, почти нормально окрашиваются ядерными красителями, приближаются по внешнему виду к обычному эпителию. Такие структуры окружаются вновь образованной волокнистой соединительной тканью - раковой стромой.

Появление стромы и структуризация раковых клеток - свидетельство дифференцировки опухоли, замедления ее роста, т.е. уменьшения злокачественности, агрессивности. Однако этот процесс не доходит до логического конца - клетки так и не вступают в тесный контакт между собой, образуя лишь неустойчивые группировки; в любой момент они вновь могут приобрести незрелый вид, а с ним и способность к бурному делению и быстрому росту. При этом структурные признаки дифференцированности (железы, эпидермальные пласты) некоторое время еще могут сохраняться.

Соединительнотканная строма опухоли выполняет ту же функцию, что и в любом эпителиальном органе: питания, энергообеспечения и опоры. Следовательно, формирование раковым эпителием стромы обеспечивает ему большую устойчивость и жизнестойкость. Одновременно эта же строма механически замедляет рост рака, препятствует инвазии, т.е. снижает агрессивность. Кажущееся противоречие здесь разрешается таким образом: формируемая опухолью строма обеспечивает ей стабильность, более длительное существование, правда, за счет потери агрессивности.

Агрессивный рак

Быстро растущий рак не образует ни стромы, ни структур, напоминающих исходную ткань. Он спешит, ему некогда. На наблюдателя такой рак производит впечатление своей "дикостью" и "оголтелостью": клетки и их ядра крупные, сочные, рыхлые, они складываются в тяжи и языки, которые внедряются и лизируют окружающие ткани, продвигаясь все вперед и вперед, не встречая сопротивления. Таков агрессивный рак в самых различных органах.

Но и на этого монстра находится управа. Дело в том, что быстро растущий рак в конце концов лишается "довольствия" - тут никакие ресурсы, никакой "бюджет" организма не выдержит (рак питается за счет своего организма), опухоль некротизируется, погибает (чаще - частично, реже - почти полностью).

Но и при тотальном некрозе (он называется трофическим - от недостатка питания) небольшое количество раковых клеток, как правило на периферии опухолевого узла, остаются. Они и служат источником возобновления роста. Трофический некроз раковой ткани можно отличить от ее разрушения иммунной системой. В первом случае под микроскопом погибшие участки опухоли - крупные и однообразные (мономорфные), во втором - пестрые, с большим количеством клеток-эффекторов защитной системы, чередованием мертвых и активных раковых клеток, картиной лизиса, фагоцитоза отдельных элементов и т.д.

Таким образом, в связи с морфологической картиной новообразования следует различать агрессивный, стабильный (дифференцированный) и регрессивный рак. Подобная характеристика морфолога - ценнейшая информация для клинического онколога, позволяющая судить о важнейшем качестве опухоли: скорости ее роста и агрессивности на момент операции или взятия диагностической биопсии.

Однако все не так просто. Дело в том, что реальная картина растущего рака настолько пестрая и динамичная, что с трудом поддается описанию и оценке. Все, как на войне: извивающаяся линия фронта (инвазии) с прорывами отрядов (раковых комплексов) через линию обороны (лимфоцитарный вал, фиброзную капсулу), глубокие рейды клеток защиты в тылы врага (опухолевого узла) с отсечением от него фрагментов, окружением и уничтожением их, отражением раковой атаки и т.д. и т.п.

В разных участках одной и той же опухоли видна то груда клеточных обломков (циторексис) и клеток со сморщенным (кариопикноз) или расплавленным (кариолизис) ядром, то хорошо структурированные раковые комплексы, то сплошная масса незрелых клеток опухоли, то лишенные ядер слизистые шарики. Здесь раковый вал остановился перед хрящевой пластинкой, там - зажат в рубце, по соседству тонкие тяжи опухоли протиснулись между волокнами, заняли периневрий, попали в сосуды.

Рак in situ

Рак in situ (на месте) не владеет основным тактическим приемом агрессора - наступать, проникать, захватывать, он не способен к инвазивному росту. Этакий застывший, "спящий" рак. При этом остальные признаки злокачественного новообразования налицо: незрелость клеток, их полиморфизм (разнообразие), отсутствие функциональной целесообразности образованной ими ткани. Онкологам хорошо известен рак in situ в многослойном плоскоклеточном эпителиальном покрове кожи и слизистых оболочек, но только ли в нем он может быть?

Наши наблюдения показали, что признаками рака in situ в полной мере обладают ворсинчатая опухоль кишки и аденоматозный полип с дисплазией эпителия желудочно-кишечного тракта. К тому же классу опухоли следует отнести болезнь Бовена, старческий кератоз и некоторые другие новообразования кожи.

Инвазии рака in situ мешает эффективная оборона. Под микроскопом она принимает вид широкого и плотного лимфоцитарного вала, окружающего раковый пласт, или диффузной инфильтрации стромы полипа эозинофилами, нейтрофилами и плазматическими клетками, блокирующими инвазивные потенции его эпителия.

МЕТОДЫ ЗАЩИТЫ

Под микроскопом хорошо видно, насколько местные защитные реакции разнообразны по внешнему виду и по своей тактической сути.

Окружение. Массив опухоли отграничен от окружающей ткани сплошным плотным широким лимфоцитарным валом. Соприкосновение раковой клетки с лимфоцитами ведет к ее гибели. Эти лимфоциты в большинстве своем - стимулированные раковым антигеном киллеры.

Однако чаще лимфоцитарный вал - тонкий, рыхлый, разорванный (прозрачный). Опухолевые комплексы "без видимого труда" проходят между редкими лимфоцитарными скоплениями ("блокпостами"). Иногда группки лимфоцитов вблизи опухоли настолько редки, что назвать их окружением просто невозможно.

Внедрение и уничтожение. При гиперергии замедленного типа весь массив новообразования инфильтрирован лимфоцитами. Кроме них там присутствуют также макрофаги и небольшое количество гранулоцитарных лейкоцитов. Видно, как лимфоциты внедряются в раковые клетки, оставляя за собой их мертвые тела. В тех редких случаях, когда разрушается почти весь раковый узел, мелкие комплексы или отдельные раковые клетки "зажаты" в инфильтрате, деформированы, сморщены, с темными (гиперхромными) и уродливыми ядрами, они принимают вид безъядерных шариков и клеток-теней. Их немного и найти их не просто среди лимфоцитов и макрофагов.

Описанная картина по существу идентична морфологии гиперергии (аллергической реакции) замедленного типа на повторное появление в организме антигена (в нашем случае - опухолевого). Так работает клеточный иммунитет, непосредственные исполнители которого (эффекторы) - Т-лимфоциты, преимущественно клетки-киллеры. Классическим примером неонкологической гиперергии замедленного типа служат внутрикожные туберкулиновые пробы на носительство микобактерии туберкулеза - реакции Манту и Пирке.

При гиперергической реакции немедленного типа

Гиперергия немедленного типа хорошо известна медикам по феномену Артюса (некрозу кожи в участке повторного введения сыворотки или любого другого белка).

При смешанном типе реакции в новообразовании присутствуют почти все клетки-эффекторы иммунной системы, в том числе плазмациты и эозинофилы. Один из результатов такой оккупации - ослизнение опухоли.

Блокада. К этому виду защиты организма от опухоли следует отнести отграничение ракового узла от нормальной ткани "глухой стеной" - фиброзной капсулой, а также формирование опухолевой стромы. Основные действующие лица в этих случаях - фибробласты, "специалисты" по ремонту и строительству соединительной ткани. Таким образом, противораковая защита включает в себя все возможные тактические приемы (реакции) иммунной системы в борьбе с носителем чужого антигена.

Региональная защита

Как только иммунная система обнаружит опухоль, немедленно включаются в работу регионарные лимфатические узлы (по функции - районные отделы УВД). Они увеличиваются в размерах в результате размножения (пролиферации) в них стимулированных раковым антигеном лимфоцитов, макрофагов и плазмацитов, каждый из которых имеет свою "привязку на местности".

Ответственные за клеточный иммунитет "бойцы-киллеры" - Т-лимфоциты занимают среднюю (паракортикальную) зону лимфоузла. Фолликулы наружной (кортикальной) зоны активизируются и "выпускают в свет" плазматические клетки - производителей специального противоопухолевого антитела. Антитела поступают в лимфу, затем в кровь, стараясь обеспечить противораковый гуморальный иммунитет. Макрофаги "предпочитают" синусы лимфоузла, которые они дружно заселяют сплошной массой, буквально закрывая своими телами путь продвижения раковых клеток.

Стимулированные "новобранцы" - макрофаги и Т-лимфоциты доставляются лимфой из лимфоузлов прямо "на фронт", т.е. в опухолевый очаг. Небольшие группки раковых клеток уничтожаются макрофагами непосредственно в синусах лимфоузлов.

При болезнях иммунной системы (иммунодефицитах), глубокой старческой ее инволюции или, наконец, при быстро повторяющихся массовых поступлениях раковых клеток, которые оккупирует лимфоузел, уничтожая и замещая его клетки, развивается метастаз.

Однако этот процесс проходит для опухоли не всегда гладко. "Сдаче" лимфоузла предшествуют "ожесточенные бои", отражение которых хорошо видно под микроскопом. В частности, неоднократно пришлось наблюдать разрушение крупного метастаза рака, занимавшего большую часть или даже весь лимфоузел. На месте бывшей опухоли с трудом удавалось обнаружить только мелкие группки раковых клеток-теней и безъядерных шариков, а также роговые массы (рак ороговевающий), окруженные гранулемами из гигантских клеток рассасывания инородных тел, соединительной тканью и воспалительным инфильтратом.

РАКОВОЕ ПОЛЕ

Давно замечено, что очажки раковой ткани появляются одновременно или последовательно в разных точках некоторой территории, составляющей часть органа. Такие очажки могут иметь даже разное гистологическое строение. Увеличиваясь в размерах, очажки сливаются, образуя крупный опухолевый узел. Территория, в пределах которой вспыхивает "раковый путч", называется раковым полем, а принцип возникновения опухоли - мультицентричным или аутохтонным.

Морфологическое исследование маленьких раков показало, что раковое поле представляет собой весьма конкретное понятие, причем разное в различных органах. Так, в молочной железе оно совпадает с участком мастопатии или инволютивного (старческого) фиброза, в легком - с зоной гипоплазии, в щитовидной железе - с территорией, занятой остатками эмбрионального протока или фолликулярной аденомы, в коже - с различными родинками и гамартомами. В желудке рак возникает в зоне хронической язвы, послеязвенного рубца, полипа, гипоплазии и атрофии стенки, гамартомы (поджелудочной железы) и т.д. Похожая ситуация с толстой (и прямой) кишкой. Там "стартовой площадкой" для рака служат те же процессы, что и в желудке, а также дивертикул и эндометриоз.

Перечисления можно продолжить, но суть явления такова: рак возникает в зоне структурных или биохимических ненормальностей ткани, порочно развитой, недоразвитой (гипоплазированной) или поврежденной в ходе хронического воспаления или гормональной дисфункции.

Топография вкраплений тканевых "уродцев" в каждом органе довольно постоянна. Она совпадает с локализацией эмбриональных зачатков, прекративших свою функцию (и существование) сразу же после рождения, с местом стыка различных по гистологическому строению типов слизистой оболочки (в желудке, кишке), с анатомическими изгибами органа (например, кишки) и т.д. И что особенно важно, в этих же участках возникает опухоль.

В чем же причина онкологической предрасположенности пороков развития и гипоплазии? На наш взгляд, дело в следующем. В порочно развитых или недоразвитых участках ткани функция клеток извращена и поэтому не нужна или даже вредна организму, который и пытается избавиться от "горе-работяг". Срок жизни таких клеток укорачивается, а значит, интенсифицируется скорость их деления, что чревато возникновением рака. В связи с извращением функции (или ее потерей) в порочно развитом фрагменте органа усиливается канцерогенный эффект химических веществ, попадающих сюда: в дивертикуле или участке гипоплазии кишки удлиняется контакт с кишечными токсинами, в зоне кишечной метаплазии слизистой желудка нормальную секрецию заменяет всасывание (токсинов) и т.д.

"ЖИЗНЬ НУЖДАЕТСЯ В СМЕРТИ"

Попытаемся ответить на вопрос о биологическом смысле злокачественной опухоли, приводящей к смерти как ее носителя, так и себя самой.

Повторим условия задачи. Известно:

• рак возникает из клеток самого организма в результате приобретения ими некоторой самостоятельности в части, касающейся регуляции двух противоположных процессов - размножения и дифференцировки;
• растущая опухоль вызывает иммунную реакцию, направленную против нее;
• устранение внешних канцерогенных воздействий может лишь снизить заболеваемость раком, но ни в коем случае не ликвидировать ее совсем. Следовательно, существуют внутренние стимулы развития новообразования;
• предрасположенность к раку того или иного органа носит семейный (наследственный) характер.

Наши наблюдения показали, что:

• поведение растущего рака в органе больше всего попадает под определение "агрессия";
• иммунная система способна приостановить рост опухоли, а также частично или (редко) полностью разрушить ее;
• для прогноза и выбора методов лечения онкологического заболевания необходимо иметь представление о скорости роста опухоли, определяемой по степени ее гистологической незрелости и эффективности местных иммунных реакций. В этой связи целесообразно выделение трех морфологических типов рака: агрессивного, стабильного (дифференцированного) и регрессивного;
• агрессивность, стабильность и регрессия - понятия не застывшие, а, наоборот, подвижные, меняющиеся во времени. Одна и та же опухоль в различных участках приобретает то признаки первой, то второй, либо разрушается;
• рак возникает в зоне локальных структурных тканевых нарушений, разбросанных в виде вкраплений в разных органах. Хорошо известно, что "стартовой площадкой" для него служат также гормонозависимые органы в условиях патологической гормональной стимуляции.

Остается непонятным:

• почему раковая клетка, неудержимо размножаясь, "сама себе роет могилу", приводя к смерти организм?
• почему организм, пытаясь разрушить опухоль при помощи своей иммунной системы, в то же время помогает ей выжить, питает ее, формирует ее строму? Создается впечатление, что он (организм) как бы лелеет свою опухоль, организует ее жизнь;
• какой механизм обеспечивает скорость роста рака, какие причины меняют эту скорость в течение его существования? О смене скорости роста свидетельствует, в частности, пестрота и динамичность морфологической картины;
• почему у пожилых не работает иммунный контроль - ведь от рака умирает каждый второй старик? У 90-летних людей в злокачественную опухоль превращается буквально любая невинная бородавка или родинка на коже, даже маленькая ангиома или полип.
• почему, наконец, организм, за редчайшим исключением не может справиться с опухолью? Ведь альтернатива победы над раком - его собственная гибель!

Итак, попытаемся решить задачу. По нашему мнению, в любой сложной биологической системе имеется механизм самоуничтожения, работающий по ступенчатой схеме. В частности, он включает в себя рассеянные по органам и тканям структурные и ферментные отклонения от нормы (уродства развития, гипоплазии и др.). В таких участках клетки обновляются активнее и, главное, неадекватно потребностям органа, там чаще возникают мутационные процессы. До поры до времени эти процессы находятся под жестким контролем иммунной системы организма. На излете жизни контроль ослабевает или снимается. Подтверждением этому служат очевидные морфологические изменения у стариков в иммуннокомпетентных органах: тимусе, костном мозге, селезенке, лимфоузлах и в других лимфатических образованиях, где лимфатическая (и костномозговая) ткань замещаются жировой или фиброзной. Бесконтрольные и "безнаказанные" клеточные мутации в зоне порочно развитых или недоразвитых структур, а также в гормонозависимых органах - причина появления там злокачественной опухоли. Эти зоны - своеобразный стартовый комплекс для "запуска" рака. Вкрапления структурно-ферментных неправильностей в органах и гормональные отклонения наследуются, они генетически обусловлены и поэтому легко объясняют семейную предрасположенность к раку того или иного органа (матки, легкого и т.д.).

Таким образом, организм готовится к смерти с самого рождения. Механизм самоуничтожения заложен в его геноме, и злокачественная опухоль - важнейший технологический прием, обеспечивающий своевременную уборку биологических систем и "расчистку места" для следующих их поколений. Новообразование - универсальный, безотказный биологический аппарат смены поколений, т.е. в конечном итоге - торжества жизни на нашей, как говорят, "грешной" Земле.

Кроме того, радикальное лечение противопоказано людям с резким истощением или ожирением, сопутствующими патологиями (сахарный диабет, почечная недостаточность и т.д.). Связано это со сложностью хирургических вмешательств на желудке. Операция иногда вызывает осложнения, и даже смерть пациентов.

Как лечат неоперабельный рак?

В таких ситуациях назначают паллиативное лечение в виде операций по удалению части опухоли, установке обходного анастомоза между желудком и кишечником или наложению гастростомы. Это позволяет устранить осложнения, которые часто наблюдаются у таких больных: дисфагию, стеноз привратника, кровотечение и .

Также при невозможности радикальной операции при раке желудкаиспользуют паллиативную химио-лучевую терапию. Такой подход лишь немного увеличивает продолжительность жизни, но способен оказать благотворное влияние и улучшить общее состояние больного. Иногда даже удается добиться перехода опухоли в резектабельную.

Хоть рак, имеющий аденогенный характер образования, слабовосприимчив к курсу химиотерапии, её часто применяют в послеоперационном или дооперационном периоде для уменьшения вероятности рецидива болезни и повышения эффективности резекции желудка.

Самыми результативными были признаны:

• препараты платины;
• Митомицин.

Их комбинируют в различных схемах. Курсы химиотерапии при раке желудка повторяют по несколько раз до и после хирургии.

Факт! Больше половины аденогенных новообразований считаются неоперабельными.

Лучевая терапия при раке желудка назначается за 2 недели до операции при отсутствии сопутствующих осложнений. Врач подбирает дозу облучений по индивидуальным показанием. Как правило, облучения проводят 5 раз в неделю по 2-4 Гр за 1 раз. Общее количество сеансов составляет от 10 до 20, а общая доза радиации – 30-40 Гр. Лучевую терапию могут продолжить после операции.

Низкодифференцированная карцинома и ее разновидности относятся к сложно излечимым формам онкологии, потому что они плохо реагируют на химиотерапию и облучение. Поэтому разрабатываются новые методики по введению химиопрепаратов и радиоактивных веществ непосредственно к онкоочагу. Примером того является внутриартериальная полихимиотерапия – введение цитостатических препаратов в артерии, питающие опухоль.

Для повышения чувствительности недифференцированных новообразований к химии и облучению были придуманы модифицирующие факторы: гипертермия (нагревание опухоли), действие магнитных полей, искусственная гипергликемия. Их применение позволяет уничтожить большее количество раковых клеток.

Метастазы и рецидив аденогенного рака желудка

Низкодифференцированная опухоль образовывается из эпителия слизистой желудка, глубоко проникая в его слои и формируя рыхлые скопления. Новообразование быстро распространяется из ткани желудка в окружающие ткани и соседние органы. Такой процесс называют имплантационным метастазированием.

Интересный факт! У 50% больных с этим видом онкологии наблюдается рецидив заболевания, а обнаруживаются уже на первых этапах болезни у 75% пациентов.

Кроме того клетки опухоли могут попадать в лимфатические или кровеносные сосуды, распространяясь по ним в разные части организма. При раке желудка очень быстро происходит лимфогенное метастазирование. Чаще остальных вторичные очаги образовываются в печени, регионарных лимфатических узла, селезенке, поджелудочной железе, кишке. Также у большей части пациентов наблюдается канцероматоз брюшины. Для недифференцированного типа характерен ранний рецидив (в течение первых трёх лет после операции), диагностировался в 90% всех случаев.

Метастазы в отдаленных органах удаляют только в случае хорошо отграниченных опухолях и при хорошем состоянии здоровья больного, что очень редко встречается при аденогенном раке.

Прогноз жизни при аденогенном раке желудка

Прогноз для недифференцированных форм рака считается неблагоприятным по причине агрессивного течения. Хорошо поддаётся лечению лишь на ранней стадии, поэтому чтоб повысить шанс на выздоровление необходимо своевременное обнаружение новообразования, а это требует от больного определённой самоорганизации и ответственного отношения к здоровью.

Средняя 5-летняя выживаемость после радикального лечения не превышает 20%. Продолжительность жизни после наступления рецидива крайне низкая и составляет в среднем три месяца.

Прогноз при недифференцированном очень плохой. До 5 лет доживают единицы, а продолжительность жизни чаще не превышает 1 год.

Информативное видео:

Рак щитовидной железы чаще встречается в возрасте 45-60 лет, и у женщин в несколько раз чаще, чем у мужчин. Многие виды рака щитовидной железы развиваются медленно и совершенно бессимптомно.

Причины возникновения рака щитовидной железы

Истинной причины возникновения заболевания не установлено, однако ученые-онкологи выделяют провоцирующие факторы:

• Радиоактивное излучение или лучевая терапия
• Генетическая предрасположенность

Следует иметь в виду, что заболевания или нарушения функции щитовидной железы, связанные с применением лекарственных препаратов или гормональными проблемами, также могут быть факторами риска развития злокачественного новообразования.

Доброкачественные новообразования щитовидной железы (одиночные или множественные аденомы) относятся к факторам риска и требуют тщательного контроля.

Виды рака щитовидной железы

Тактика лечения пациента и прогноз во многом определяются видом рака щитовидной железы (типом и степенью дифференцировки клеток опухоли) и стадией заболевания.

Дифференцированный рак щитовидной железы отличается медленным ростом и благоприятным прогнозом. К этому виду рака относят папиллярную и фолликулярную карциномы.

Папиллярная карцинома - наиболее распространенная форма рака щитовидной железы - отличается медленным ростом и поражением одной доли органа. В редких случаях может быть двухсторонний рак.

Фолликулярная карцинома занимает второе место по распространенности среди злокачественных новообразований щитовидной железы. Чаще всего возникает у людей, проживающих в районах с дефицитом йода. Как правило, не выходит за пределы органа, однако в некоторых случаях может давать метастазы. При своевременной диагностике и лечении прогноз благоприятный, большинство пациентов выздоравливают.

Медуллярная карцинома относится к умеренно дифференцированному раку щитовидной железы. Нечасто встречающийся вариант рака щитовидной железы, возникает у людей после 45 лет, и у мужчин, и у женщин. Для медуллярной карциномы характерна повышенная выработка гормона кальцитонина и некоторых других биологически активных веществ. Такое избыточное выделение обуславливает симптомы заболевания, среди которых стоит отметить упорную диарею (понос). Опухоль растет быстрее и имеет в целом худший прогноз, чем дифференцированные раки, метастазирует как по лимфатическим, так и по кровеносным путям - в кости и надпочечники.

К низкодифференцированному раку щитовидной железы относят анапластическую карциному и плоскоклеточный рак.

Анапластическая карцинома - это редкий вариант опухоли щитовидной железы, для которой характерен быстрый рост опухоли и ранее регионарное и отдаленное метастазирование. Прогноз - неблагоприятный.

Симптомы рака щитовидной железы

Жалобы и симптомы заболевания появляются при довольно значительном размере опухоли. На ранних стадиях заболевания никаких жалоб у больного нет.

Первый признак, обращающий на себя внимание - узелки на щитовидной железе. Изначально они плотные, но безболезненные, не спаяны с кожей. При дифференцированных видах рака узел не меняется в размерах в течение длительного времени (годами). При недифференцированных формах рака опухоль растет довольно быстро. Увеличение лимфатических узлов на шее (еще один признак распространения заболевания) и рост самой опухоли приводит к сдавлению пищевода и трахеи, и появляются дополнительные жалобы:

• Ощущение комка или инородного тела в горле
• Нарушение глотания
• Боль в области шеи
• Кашель и осиплость голоса
• Одышка

Симптомы метастазов рака щитовидной железы

Метастазы при раке щитовидной железы распространяются по организму, поражая лимфатические узлы, внутренние органы и головной мозг. Для каждого варианта метастаз характерна своя симптоматика.

· Метастазы в лимфатических узлах чаще всего встречаются в ближайших шейных лимфатических узлах. Они становятся большими, плотными, спаянными с кожей, могут воспаляться.

· Метастазы в головном мозге проявляются головными болями, которые не снимаются анальгином. Возможны нарушения координации и ухудшение зрения, припадки похожие на эпилептические.

· Метастазы в костях чаще всего поражают ребра, кости таща, черепа и позвоночника. Сопровождается болью и частыми переломами.

· Метастазы в печени становятся причиной тяжести и болей в правом подреберье, тошноты и рвоты, желтушного окрашивания кожи и склер. Из-за нарушения свертывания крови возможны желудочно-кишечные кровотечения и рвота «кофейной гущей».

· Метастазы в лёгких становятся причиной ощущения сдавления и боли в груди, слабости и повышенной утомляемости, сухого кашля, нарушения дыхания и кровь в мокроте.

· Метастазы в надпочечниках долго не сопровождаются никакими симптомами. В тяжелых случаях может возникать надпочечниковая недостаточность (уменьшается выработка гормонов, что становится причиной снижение артериального давления и нарушений свертывания крови).

Стадии развития рака щитовидной железы

При диагностике рака щитовидной железы очень важно правильно определить стадию его развития, что позволит составить план лечения, представить себе его эффективность и, в конечном счете, прогноз заболевания.

Для определения стадии заболевания используют TNM классификацию, где Т - опухоль, N - лимфатические узлы, М - отдалённые метастазы. TNM классификация применяется для рака щитовидной железы в случаях, когда уже проведено гистологическое исследование и установлен вид опухоли.

T…....первичная опухоль

Тх…..данных для оценки первичной опухоли слишком мало.

Т0…..не определяется первичная опухоль.

Т1…..до 2 см не выходит за границы капсулы щитовидной железы.

Т1а…до 1 см и не прорастает за пределы щитовидной железы.

Т1b...больше 1 см и меньше 2 см.

Т2….от 2 до 4 см и не выходит за пределы щитовидной железы.

T3….больше 4 см и не прорастает за пределы щитовидной железы, или имеет любой размер с минимальным прорастанием в подъязычные мышцы или мягкие ткани.

pТ4a..распространяется опухоль за границы капсулы щитовидной железы и поражает подкожные мягкие ткани, пищевод, гортань, трахею и возвратный гортанный нерв.

pТ4b..опухоль прорастает в сонную артерию, превертебральную фасцию, либо медиастинальные сосуды.

Недифференцированный рак всегда интерпретируют как Т4.

Т4а…внутритиреоидная операбельная анапластическая карцинома.

T4b…экстратиреоидная неоперабельная анапластическая карцинома.

N……регионарные лимфатические узлы

Для классификации рака щитовидной железы выделяют 7 групп регионарных лимфоузлов: паратрахеальные, претрахеальные, претиреоидные и крикотиреоидные; подчелюстные и подбородочные; средние яремные; верхние яремные лимфатические узлы; лимфоузлы заднего треугольника шеи, нижние яремные лимфатические узлы, верхние медиастинальные лимфатические узлы.

Nx…..для оценки состояния регионарных лимфатических узлов данных недостаточно.

N0…..поражения регионарных лимфатических узлов метастазами нет.

N1…..в регионарных лимфатических узлах диагностируются метастазы.

N1a…метастазы диагностируются в претрахеальных, паратрахеальных и предгортанных лимфатических узлах.

N1b…метастазы обнаруживаются с одной стороны или с двух сторон, или контралатерально) в надключичных, подчелюстных, медиастинальных и яремных лимфатических узлах.

pTN…гистологическое подтверждение распространения рака щитовидной железы.

M……отдаленные метастазы

M0….отдалённые метастазы не диагностируются.

M1….определяются отдаленные метастазы.

Папиллярный или фолликулярный рак у пациента младше 45 лет имеет только две стадии заболевания:

I Стадия - Любая T Любая N M0.

II Стадия - Любая T Любая N M1.

У пациента старше 45 лет с этими же видами рака выделяют четыре стадии заболевания:

I Стадия (T1 N0 M0).

II Стадия (T2 N0 M0).

III Стадия (T3 N0 M0), (T1-3 N1a M0).

IVa Стадия (T4a N0-1a M0), (T1-4a N1b M0).

IVb Стадия (T4b ЛюбаяN M0).

IVc Стадия (Любая T Любая N M1).

Медуллярный рак имеет следующие стадии:

Стадия I T1 N0 M0.

Стадия II T2-3 N0 M0.

Стадия III T1-3 N1a M0.

Стадия IVa.

Стадия IVb T4b Любая N M0.

Стадия IVс Любая T Любая N M1.

Недифференцированный рак щитовидной железы стразу же считают как IV стадию заболевания со следующими подстадиями:

IVa Стадия (T4a ЛюбаяN M0)

IVb Стадия (T4b ЛюбаяN M0)

IVc Стадия (Любая T Любая N M1)

Диагностика рака щитовидной железы

Диагностика рака щитовидной железы начинается с осмотра шеи пациента и внимательной пальпации органа. Доктор подробно расспрашивает об истории заболевания, жалобах и дискомфорте, случаях раковых заболеваний в семье.

После проведения внешнего осмотра и опроса доктор выполняет ларингоскопию - осмотр голосовых связок с помощью специального прибора.

Информативно проведение УЗИ щитовидной железы и компьютерной томографии.

При обнаружении опухоли под контролем УЗИ проводится биопсия, то есть забор кусочка патологической ткани для гистологического исследования.

В обязательном порядке назначается анализ крови на определение уровня тиреотропного гормона, тиреокальцитонина или раково-эмбрионального антигена (РЭА).

Сканирование с использованием радиоактивного йода помогает доктору оценить степень распространения патологического процесса и стадию развития рака.

Лечение рака щитовидной железы

Основным вариантом лечения рака щитовидной железы считается операция .

При небольших размерах опухоли доктор удаляет половину щитовидной железы и ее перешеек - гемитиреоидэктомия. Оставшаяся часть органа берет на себя выполнение функции по выработке гормонов.

При опухолях средних размеров выполняется тиреоидэктомия, то есть полное удаление щитовидной железы. После удаления щитовидной железы пациенту назначается пожизненный ежедневный прием гормональных препаратов ежедневно (гормон щитовидной железы левотироксин).

Если рак прорастает в соседние органы и лимфатические узлы, их необходимо также удалить во время операции.

Лечение радиоактивным йодом

Принцип лечения радиоактивным йодом основан на том, что при попадании в организм это вещество почти полностью накапливается в щитовидной железе.

Под воздействием радиации происходит разрушение клеток органа (и здоровых, и больных), при этом окружающие ткани не затрагиваются.

Как правило, лечение радиоактивным йодом назначается после проведения оперативного лечения. Сочетание этих двух методик позволяет значительно улучшать прогноз и увеличивать выживаемость при папиллярном и фолликулярном раке щитовидной железы даже в тяжелой стадии и при наличии метастазов.

Лучевая терапия

Лучевое воздействие, как правило, не используется активно в терапии опухолей, накапливающих йод. Это связано с тем, что лечение радиоактивным йодом в таких случаях - более эффективный подход.

Лучевая терапия используется для лечения анапластических форм рака щитовидной железы и позволяет уменьшить риск рецидива опухоли после проведенной операции, а также затормозить рост и развитие метастазов.

Продолжительность курса лечения составляет несколько недель, для контроля эффективности лечения врач регулярно проводит замеры опухоли и контролирует изменение ее объемов.

Прогноз при раке щитовидной железы

Прогноз при раке щитовидной железы, обнаруженном на ранних стадиях, весьма благоприятный. Однако это не касается пожилых людей: у них, как правило, заболевание носит тяжелый, активно прогрессирующий характер.

При папиллярной форме рака щитовидной железы пятилетняя выживаемость может достигать 100%.

У пациентов с четвертой стадией фолликулярной карциномы выживаемость не более 50%.

При медуллярном раке щитовидной железы и своевременной терапии показатель выживаемости очень высок и составляет около 98%.

Анапластическая форма заболевания характеризуется неблагоприятным прогнозом, даже после проведения операции продолжительность жизни таких пациентов, как правило, не превышает одного года.

1

Проведён анализ литературы для уточнения молекулярных особенностей гистологических вариантов дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) и возможностей таргетной терапии. Папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ) зачастую имеет благоприятное течение. Морфологически можно выделить несколько вариантов опухоли. Наиболее злокачественными являются диффузный склерозирующий, высококлеточный и островковый типы. В зависимости от факторов риска, пациентам рекомендуется оперативное лечение, супрессия тироксином и радионуклидная терапия. В некоторых случаях у больных ПРЩЖ заболевание протекает весьма агрессивно, а также развивается радиойодрезистентность. В этих случаях назначается таргетная терапия. Это обосновано с позиций молекулярных особенностей ПРЩЖ. При этом наиболее часто выявляются мутации RET/PTC3, RAS, B-RAF. Мутации в гене B-RAF (V600E) обнаружены у 30 %–70 % больных папиллярным РЩЖ. Амплификация PI3K встречается в 16 % папиллярного РЩЖ, 30 % фолликулярного РЩЖ и в 50 % анапластического РЩЖ. Также при ПРЩЖ выявлена гиперэкспрессия гена обратной транскриптазы теломеразы (TERT). Для лечения радиойодрефрактерного распространённого и прогрессирующего дифференцированного рака щитовидной железы применяется мультикиназный ингибитор сорафениб. Мишенями сорафениба являются C-RAF, B-RAF, VEGF рецептор-1, -2, -3, PDGF рецептор-β, RET, c-kit и и Flt-3. Сорафениб способен ингибировать рост опухоли, прогрессию, метастазирование, ангиогенез и блокировать механизмы защиты опухоли от апоптоза. В исследовании III Фазы (DECISION) было показано увеличение медианы ВБП на 5 месяцев у пациентов, принимающих сорафениб в сравнении с группой плацебо. Резистентность развивалась у большинства пациентов, у кого был частичный ответ или стабилизация заболевания, после 1–2 лет применения сорафениба. Это диктует необходимость поиска возможностей последующей терапии. Последующее лечение может включать МКИ ленватиниб, второй одобренный МКИ для лечения распространённого дифференцированного РЩЖ, участие в клинических исследованиях или применение МКИ за рамками показаний.

папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ)

радиойодрезистентность

молекулярные особенности

сорафениб

1. Каприн А.Д., Старинский В.В, Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 году. – М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2016. – 250 с.

2. Brose M.S., Nutting C.M., Jarzab B. et al. // Decision investigators. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2014. Vol.384. № 9940. P. 319–328.

3. Brose M.S., Smit J., Capdevila J. et al. // Approach to the patient with advanced differentiated thyroid cancer. Expert Rev Anticancer Ther. 2012. Vol. 12. №9. P. 1137–1147.

4. Cabanillas М., Hu M.I., Durand J.-B., Busaidy N.L. Challenges Associated with Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy for Metastatic Thyroid Cancer // Journal of Thyroid Research 2011. Vol. 2011. P.1–9.

5. Haugen B.R., Alexander E.K., Bible K.C. et al. // American Thyroid Association Management Guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid 2016. Vol. 26. P. 1–133.

6. Khan A., Nose V. I. Endocrine pathology: differential diagnosis and molecular advances, 2nd ed. New York // Springer 2010. P. 181–236.

7. Sabra M.M., Dominguez J.M., Grewal R.K. Clinical outcomes and molecular profile of differentiated thyroid cancers with radioiodine-avid distant metastases // J Clin Endocrinol Metab. 2013. Vol. 98. № 5. P. E829–E836.

8. Miftari R., Topçiu V., Nura A. et. al. Management of the Patient with Aggressive and Resistant Papillary Thyroid Carcinoma // Med Arch. 2016 Aug. Vol. 70. № 4. P. 314–317.

9. Sanziana R., Juli S.A. Aggressive variants of papillary thyroid cancer // Current Opinion in Oncology 2013. Vol. 25. № 1. P. 8 – 33.

10. Schlumberger M., Brose M., Elisei R. et al. Definition and management of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer // Lancet Diabetes Endocrinol. 2014. Vol.13 № 2. P. 70215–70218.

Рак щитовидной железы (РЩЖ) занимает 5 место в структуре заболеваемости злокачественными заболеваниями у женщин и 9 место в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями в США. Ежегодно от этой патологии умирают менее 2000 человек. На протяжении нескольких десятилетий показатели смертности остаются стабильными. Наиболее часто встречающаяся форма РЩЖ, дифференцированный РЩЖ (ДРЩЖ), возникает из фолликулярных клеток щитовидной железы (ЩЖ). Выделено 2 гистотипа ДРЩЖ - папиллярный и фолликулярный РЩ. Большинство пациентов излечиваются от этой патологии или заболевание имеет индолентное течение. Небольшой процент больных имеют метастазы, не отвечающие на терапию радиоактивным йодом или тироксином .

В России за последнее десятилетие отмечается неуклонный рост заболеваемости РЩЖ. В структуре заболеваемости злокачественными заболеваниями женского населения страны в 2014 году рак щитовидной железы составил 2.8 %. К примеру, в 2004 году в России было выявлено 1141 человек с впервые установленных диагнозов РЩЖ. В 2014 эта цифра составила 1655 человек. Динамика стандартизованных показателей заболеваемости РЩЖ в России характеризуется приростом на 13,11 % за 10 лет (2004-2014). Самые высокие показатели заболеваемости РЩЖ приходятся на возрастную группу от 52 до 54 лет .

Показатели выживаемости у больных ДРЩЖ высокие. У них, как привило, не бывает отдалённых метастазов и не отмечено локального роста. В 85 % случаев эти больные преодолевают порог 10-летней выживаемости .

Большинству пациентов с диагнозом дифференцированного РЩЖ показано оперативное лечение первичной опухоли. Объем операции (гемитиреоидэктомия, тиреоидэктомия или удаление ЩЖ с лимфодиссекцией) определяется согласно предоперационному риску рецидива. Так же назначается и терапия радиоактивным йодом после тиреоидэктомии. Локальные или отдалённые метастазы могут выявляться у 10 % больных дифференцированным РЩЖ. В этих случаях имеются различные варианты лечения. Терапия может включать назначение нескольких сеансов терапии радиоактивным йодом, удаление метастаза хирургически, и /или ДЛТ . Несмотря на лечение, одна - две трети пациентов с метастатическим дифференцированным РЩЖ становятся резистентными к радионуклидной терапии. Радиойодрезистентность случается менее, чем у 5 % пациентов с РЩЖ. Эта группа пациентов имеет плохой прогноз, 10-летняя выживаемость составляет 10 % , а средняя продолжительность жизни от выявления метастазов колеблется в диапазоне от 3 до 5 лет. Пациентам с распрострарнённым, прогрессирующим и радиойодрезистентным ДРЩЖ назначается таргетная терапия мультикиназными ингибиторами (МКИ) . На настоящий момент одобрены 2 МКИ - сорафениб и ленватиниб. Практическое применение МКИ в клинике варьирует в зависимости от локальных рекомендаций и опыта лечащего врача . Существуют некоторые аспекты назначения этих препаратов в клинической практике. Наиболее важными задачами в клинике являются установление факта радиойодрефрактерности и отбор кандидатов для системной терапии .

Гистологические особенности ПРЩЖ

Недавно проведённые исследования указывают, что некоторые варианты ПРЩЖ (диффузно-склерозирующий, высококлеточный и инсулярный варианты) проявляют себя либо как высокоагрессивные опухоли, либо как дифференцированный ПРЩЖ или недифференцированная карцинома ЩЖ, с высокой частотой метастазирования, рецидивов, радиойодрезистентностью.

Фолликулярный вариант ПРЩЖ сложно отличить от фолликулярной аденомы. Отличия выявляются на уровне цитологических признаков. По этой причине в сложных случаях необходимо определять иммуногистохимические и молекулярные маркеры для установления диагноза. Прогноз при этом типе опухоли такой же, как и при ПРЩЖ, за исключением случаев диффузного или многоузлового фолликулярного варианта с более агрессивным течением. Прогноз зависит от степени инвазии. Высококлеточный вариант составляет лишь 1 % ПРЩЖ, имея боле агрессивное течение в отличие от типичного ПРЩЖ. Он представлен клетками, которые в 2-3 больше в длину, чем в ширину. Исходя из имеющихся данных, при этом варианте распространение за пределы ЩЖ наблюдается в 33 % случаев. Также поражение лимфоузлов чаще наблюдается у мужчин, чем у женщин. Мутация BRAF обнаружена у 93 % пациентов с высококлеточным типом и в 77 % случаев типичного ПРЩЖ. Диффузно-склерозирующий вариант ПРЩЖ составляет 0.7-6.6 % ПРЩЖ. Зачастую этот вариант встречается в педиатрической практике и у пациентов, подвергшихся воздействию излучения . Наиболее частые мутации - T1799A миссенс - мутация в 15 экзоне гена BRAF и мутация RET/PTC, ведущие к активации сигнального каскада RAS-RAF-MAPK . Этот подтип связан с высокой частотой отдалённых метастазов, плохим прогнозом, женским полом и молодым возрастом . Инсулярный РЩЖ встречается в 0.3 % ПРЩЖ. Зачастую эта опухоль выявляется у пожилых пациентов в возрасте от 48-61 года. Характерна для мужчин . Распространяется за пределы ЩЖ в 47.3 % случаев, лимфоузлы вовлечены в 61.9 % случаев, около 30 % пациентов имеют отдалённые метастазы .

Молекулярные особенности ДРЩЖ

За последние тридцать лет наблюдается значимый прорыв в понимании влияния соматических генных нарушений на клинические исходы у больных ДРЩЖ. Большинство этих генетических реаранжировок и мутаций влияют на инициацию опухолевого роста, но не на прогрессирование. Реаранжировки RET/PTC были описаны среди первых молекулярных нарушений при ДРЩЖ. Наиболее распространённые реаранжировки - RET/PTC 1 и RET/PTC3. Перестройка RET/PTC 1 характерна для молодых пациентов и ассоциирована с высокой частотой метастатического поражения лимфоузлов. С другой стороны, реаранжировка RET/PTC 3 встречается в детском возрасте и ассоциирована с предшествующим облучением. Онкогены RAS кодируют 3 белка (H-, K-, and N-RAS). Наиболее часто при ДРЩЖ выявляются точковые мутации в кодонах 12 или 61. Активация этих белков увеличивает пролиферативную активность клеток ЩЖ и снижает экспрессию тиреоглобулина, тиреопероксидазы и NIS протеина. Мутации RAS встречаются с одинаковой частотой в аденомах ЩЖ, ДРЩЖ и анапластических опухолях. Около 15 %-20 % папиллярных опухолей ЩЖ могут иметь мутации онкогена RAS, в основном фолликулярного варианта, которые инкапсулировнаы и имеют низкую частоту метастазирования в лимфоузлы . Высокая частота этой мутации выявлена у больных ДРЩЖ с отдалёнными метастазами, чувствительными к радиойоду. Несмотря на способность к накоплению препарата, радиойодтерапия оказывается неэффективной у большинства пациентов с ДРЩЖ, чувствительным к радиойоду и имеющим мутацию RAS . Тем не менее, наличие мутации RAS может служить предиктором эффективности терапии МКИ селюметинибом у больных радиойодрефрактерным ДРЩЖ. Описаны случаи более агрессивного течения ДРЩЖ при наличии этой мутации.

Мутации в гене B-RAF (V600E) обнаружены у 30 %-70 % больных папиллярным РЩЖ. Установлено, что опухоли с этой мутацией чаще распространяются за пределы ЩЖ, метастазируют в лимфоузлы, чаще рецидивируют и меньше поглощают радиойод. Также описано,что B-RAF мутация может присутствовать в различных участках опухоли.

Сигнальный каскад фосфоинозитид - 3 - киназы (PI3K) регулирует рост, подвижность и выживаемость клеток. Активирующие мутации гена PI3K в основном присутствуют в клетках фолликулярного и анапластического рака. Тем не менее, амплификация PI3K встречается в 13 % фолликулярных аденом, 16 % папиллярного РЩЖ, 30 % фолликулярного РЩЖ и в 50 % анапластического РЩЖ.

Недавно при ДРЩЖ обнаружена гиперэкспрессия гена обратной транскриптазы теломеразы (TERT), которая играет значимую роль в иммортальности клеток. Также обнаружены соматические точковые мутации, которые повышают активность теломеразы. TERT мутации обнаружены в 11 % случаев при фолликулярном РЩЖ и в 16 %-40 % случаев папиллярного рака ЩЖ (зачастую ассоциированы с B-RAF мутациями). Гиперэкспрессии или мутации гена TERT коррелируют с более агрессивным течением опухолей, чем при наличии мутаций B-RAF. Эти пациенты имеют высокий риск рецидива заболевания.

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) гиперэкспрессирован как в самой опухоли, так и в кровеносных сосудах опухоли. Его основной рецептор - VEGFR-2- гиперактивирован при ДРЩЖ и вовлечен в неопластический рост, прогрессирование и агрессивность. На сегодняшний день это основная мишень многих МКИ при радиойодрефрактерном ДРЩЖ .

Возможности таргетной терапии при ДРЩЖ

Сорафениб - это МКИ одобренный для лечения первичного рака почки, распространённой гепатоцеллюлярной карциномы и распространённого прогрессирующего ДРЩЖ. Мишени Сорафениба - C-RAF, B-RAF, VEGF - рецептор (VEGFR)-1, -2, -3, PDGF receptor (PDGFR)-β, RET, c-kit, and Flt-3. Препарат ингибирует рост опухоли, прогрессию, метастазирование и ангиогенез, а также нарушает механизмы защиты клетки от апоптоза .

В июле 2014 года опубликовано первое рандомизированное, двойное слепое, плацебо-конролируемое исследование (DECISION) по анализу эффективности стандартной дозы сорафениба 800 мг у больных радиойдрефрактерным местнораспространённым или метастатическим ДРЩЖ. Популяция включила 417 пациентов (207 в группе сорафенибва и 210 в группе плацебо) с медианой наблюдения 16.2 месяца. Выживаемости без прогрессирования (ВБП) была длиннее на 5 месяцев в группе больных, получавших сорафениб в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (10.8 и 5.8 месяцев соответственно, отношение рисков [ОР] 0.587, 95 % ДИ 0.454-0.758; P<0.0001). Улучшение ВБП не зависело от возраста, пола, гистологического типа, метастатического очага и размера. Медиана общей выживаемости не была достигнута, общая выживаемость не значительно различалась в двух группах (HR 0.80, 95 % CI 0.54-1.19; P=0.14). Необходимо учитывать, что 71.4 % пациентов в группе плацебо при прогрессировании получали сорафениб. Частота клинического ответа составила 54 % (в контрольной группе 33.8 % , P<0.0001) с частотой частичного ответа 12.2 % (0.5 % в группе плацебо). Стабилизация заболевания более 6 месяцев отмечена в 41.8 % случаев (в группе плацебо 33.2 %). Полный ответ не был достигнут . В исследовании DECISION оценивалась прогностическая значимость биомаркеров при ДРЩЖ. У пациентов с мутациями B-RAF и RAS сорафениб значительно улучшал показатели ВБП в сравнении с больными дикого типа. Тем не менее, ни B-RAF ни RAS мутации не были прогностически значимыми сами по себе, ввиду схожих отношений рисков в группах получающих сорафениб и плацебо для каждой подгруппы мутаций. Авторы исследования DECISION не рекомендуют использовать биомаркеры для определения показаний к назначению сорафениба . В исследовании также оценивалась концентрация тиреоглобулина. Исследователи пришли к выводу, что маркер недостаточно изучен в терапии МКИ .

Заключение

Дифференцированный рак щитовидной железы, как правило, хорошо отвечает на специальное лечение. Больные имеют хороший прогноз в отношении показателей безрецидивной и общей выживаемости. Тем не менее, встречаются гистологические подтипы, которые являются предикторами агрессивного течения и/или радиойодрезистентности. При этом имеются специфические молекулярные особенности опухолей, которые могут выступать в роли предикторов течения и ответа на лечение. При прогрессировании заболевания на фоне радиойодтерапии оправдано назначение таргетной терапии. При этом наблюдается увеличение частоты клинического ответа и улучшение показателей выживаемости. Сорафениб был первым зарегистрированным МКИ для лечения категории пациентов, резистентных к радиойодтерапии. Он доказал клиническую эффективность в многочисленных клинических исследованиях. Значимый противоопухолевый эффект, профиль безопасности препарата, небольшой выбор терапевтических опций у больных радиойодрефрактерным ДРЩЖ обосновывают применение сорафениба в клинической практике. Будущие направления терапии РЩЖ будут включать использование комбинированной терапии у пациентов с РЙ-рефрактерным РЩЖ в более ранние сроки и у резистентных к сорафенибу пациентов. В то время, как международные протоколы предписывают прекратить радиойодтерапию при куммулятивной дозе 600мКИ 131I, новые данные говорят о возможном восстановлении чувствительности опухоли к радиойоду. К этому может привести назначение таргетных препаратов - селюметиниб и дабрафениб. Частичный ответ в этом случае наблюдается у 2/3 пациентов. Необходимо отметить, что данные предварительные и требуют более широкой доказательной базы и проведения исследований III фазы . Таким образом, разработки направлений терапии ведутся по пути персонализации лечения рака щитовидной железы. Этот подход приводит к улучшению показателей клинического ответа и показателей выживаемости без прогрессирования.

Библиографическая ссылка

Мурашко Р.А., Шатохина А.С.,Стукань А.И., Дулина Е.В. ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ГИСТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, МОЛЕКУЛЯРНЫЕ АСПЕКТЫ И ВОЗМОЖНОСТИ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2017. – № 4-2. – С. 350-353;
URL: https://applied-research.ru/ru/article/view?id=11470 (дата обращения: 13.12.2019). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»