Растяжения 

Гинекологическое лечение и беременность с гонадотропин-рилизинг-гормоном. Агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона Механизм действия агонистов гонадотропин рилизинг гормона

Гипоталамо-гипофизарная ось играет ключевую роль в регуляции синтеза гормонов яичниками. Гипоталамус соединен с гипофизом через портальную сосудистую систему, обеспечивающую транспортировку гипоталамических рилизинг-факторов из большого мозга в гипофиз. Гипоталамус, являясь координирующим центром, подает точные сигналы (посредством импульсной секреции ГнРГ) клеткам-гонадотрофам, которые в свою очередь секретируют ФСГ и ЛГ.

Обрыв этой связи на любом уровне приводит к снижению уровня гонадотропинов с последующей недостаточностью секреции яичниковых гормонов.

Способность экстрактов гипоталамуса стимулировать выработку гонадотропинов была впервые продемонстрирована в конце 50-х гг. прошлого века. В 1971 г, спустя почти 15 лет, гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) был выделен из гипоталамического экстракта и подробно описан. Затем он был успешно синтезирован и получен в форме, необходимой для клинического применения.

Однако первые клинические исследования не давали ожидаемых результатов до тех пор, пока не была выяснена истинная природа его импульсного выделения. В своем классическом эксперименте на макаках-резусах Кнобиль и соавт. показали, что нормальная выработка ЛГ и ФСГ невозможна без пульс-инфузий ГнРГ с интервалами приблизительно 60 мин. Более того, изменение частоты пульс-инфузий (в большую или меньшую сторону) или перевод на непрерывное введение ГнРГ приводили к недостаточности секреции и выброса ЛГ и ФСГ. Такие же результаты были получены и при исследованиях на людях.

Импульсное введение (ГнРГ) воспроизводит нормальные паттерны гормональных изменений, что ведет к восстановлению овуляций и фертильности у женщин с гипоталамической формой аменореи.

(ГнРГ) продуцируется секреторными нейронами, расположенными в аркуатном ядре медиобазального гипоталамуса и преоптическом ядре переднего гипоталамуса. Нервные окончания этих клеток находятся в латеральных отделах наружного слоя срединного возвышения, прилегающих к воронке гипоталамуса. ГнРГ присущ импульсный характер секреции, который задается гипоталамическим генератором импульсов, расположенным в аркуатном ядре.

От того, какова будет частота и амплитуда импульсных выбросов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), во многом зависит секреция гонадотропинов и соответственно активность половых желез. Физиологичная частота (приблизительно 1 раз в час) позитивно регулирует рецепторы к ГнРГ, что повышает чувствительность гипофиза к последующей стимуляции ГнРГ. Это создает эффект «самозакачки»: уровень ЛГ постепенно повышается с каждым последующим импульсным выбросом ГнРГ. Урежение частоты импульсов приводит к ановуляции и аменорее, нарастание частоты или постоянное выделение ГнРГ негативно влияет на рецепторы к ГнРГ, обусловливая резистентность к гонадотроминам.

«Генератор импульсов » подвержен модификации посредством двух главных механизмов: гормональных сигналов и нейрональных сигналов. К гормональным сигналам относятся отрицательная и положительная обратные связи от стероидных гормонов (например эстрогенов и прогестерона), а также пептидных гормонов гонадного происхождения. Нейрональные сигналы могут поступать из различных источников и опосредуются нейротрансмиттерами - ацетилхолином, катехоламинами, серотонином, эндогенными опиоидами и у-аминомасляной кислотой. Считается, что норадреналин стимулирует рецепторы к ГнРГ, в то время как опиоиды дают ингибирующий эффект.


- Картинка кликабельна -

Дофамин может оказывать как стимулирующее, так и ингибирующее действие в зависимости от физиологического состояния.

Биохисия и синтез гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ)

(ГнРГ) представляет собой линейный декапептид, образующийся путем посттрансляционного процессинга крупной молекулы-предшественника препро-ГнРГ. Молекула препро-ГнРГ состоит из 92 аминокислот и функционально может быть разделена на 3 части. Вначале расположен сигнальный пептид из 23 аминокислот, затем идет декапептид, затем последовательность Глу-Лиз-Арг, необходимая для протеолитического процессинга и С-терминального аминирования молекул ГнРГ. Последующие 56 аминокислотных остатков названы ГнРГ-ассоциированным пептидом (ГнРГ-АП) и, возможно, обладают пролактин-ингибирующей активностью. Уточнение структуры ГнРГ привело к разработке агонистов ГнРГ длительного действия, к которым относятся бусерелин, лейпролид и нафарелин.

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ) кодируется одним геном, расположенным на коротком плече хромосомы 8 (локус 8р11-р21). У человека этот ген содержит 4 экзона: экзон 2 кодирует про-ГнРГ, экзон 3 и, частично, 2 и 4 кодируют ГнРГ-АП, экзон 4 - длинный нетранслируемый регион 3". Процессинг молекулы происходит преимущественно в ядре тела клетки (соме). После транскрипции мРНК транспортируется в цитоплазму, где происходят трансляция и образование декапептида. ГнРГ и продукты его расщепления (ГнРГ-АП и про-ГнРГ) затем транспортируются к нервным окончаниям и там все вместе секретируются в портальную систему гипофиза.

Выявление гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ)

Период полужизни (ГнРГ) очень короток (2-4 мин) из-за его расщепления пептидазами в гипоталамусе и гипофизе. Пептидазы расщепляют молекулу ГнРГ в месте соединения Гли-Лей и в положении 10. За счет выраженного эффекта разведения уровни ГнРГ в периферической крови человека оказываются слишком низкими, чтобы достоверно оценить параметры выброса. Однако на других видах была показана сильная корреляция между концентрацией ГнРГ и уровнем ЛГ в образцах крови из портальной системы гипофиза и периферической крови. Таким образом, частое измерение уровня ЛГ может служить точным индикатором паттернов секреции ГнРГ. Уровень ФСГ также коррелирует с секрецией ГнРГ, но имеет меньшее значение из-за длительного периода полужизни ФСГ.

В качестве противоопухолевых средств в клинической практике применяют ряд гормональных препаратов — агонистов и антагонистов андрогенов, эстрогенов, гестагенов и других гормонов. Эти средства показаны преимущественно при гормональнозависимых опухолях. Гормональная противоопухолевая терапия имеет важное значение при лечении рака молочной железы, эндометрия, предстательной железы. Применяют гормональные средства также для лечения рака почки, карциноида, некоторых опухолей поджелудочной железы, меланомы и др.

Взаимодействие между гормонами и гормональнозависимыми опухолями было выявлено впервые в 1896 г., когда хирург из Глазго J. Beatson опубликовал данные успешного лечения трех женщин с прогрессирующим раком молочной железы, которым была произведена двусторонняя овариэктомия.

По механизму действия гормональные препараты отличаются от цитотоксических противоопухолевых средств. Основная их роль — восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток. Вместе с тем не исключается и специфическое влияние на опухолевые клетки: они в определенной степени тормозят деление клеток и способствуют их дифференцировке.

Эстрогены назначают для подавления действия в организме андрогенов (например, при раке предстательной железы), андрогены, напротив, — для уменьшения активности эстрогенов (при раке молочной железы и др.). При раке молочной железы и матки используют также прогестины (медроксипрогестерон).

К противоопухолевым гормональным средствам и антагонистам гормонов относят:

1. Андрогенные средства — тестостерон, метилтестостерон, дростанолон (медротестрона пропионат), пролотестон.

2. Эстрогенные средства — фосфэстрол, диэтилстильбэстрол, полиэстрадиола фосфат, эстрамустин, этинилэстрадиол, хлоротрианизен, полиэстрадиола фосфат, гексэстрол.

3. Гестагенные средства (прогестины) — гестонорона капроат, медроксипрогестерон, мегестрол и др.

4. Антагонисты эстрогенов (антиэстрогены) — тамоксифен, торемифен.

5. Антагонисты андрогенов (антиандрогены): бикалутамид, флутамид, ципротерон и др.

6. Гипоталамические факторы («рилизинг-факторы»), высвобождающие гормоны гипофиза: бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин и др.

7. Ингибиторы ароматазы (аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, летрозол).

8. Ингибиторы биосинтеза гормонов надпочечников (аминоглутетимид, митотан).

9. Глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон и др.).

10. Аналоги соматостатина (октреотид, ланреотид).

Гипоталамические рилизинг-факторы — эндогенные пептидные соединения, оказывающие влияние на высвобождение гипофизом гонадотропных гормонов (в т.ч. лютеинизирующего и фолликулостимулирующего). В настоящее время в медицинских целях используют не естественные рилизинг-факторы из гипоталамуса животных (овец, свиней), а их синтетические аналоги. Аналоги (как агонисты, так и антагонисты) полипептидных гормонов создают путем присоединения, выделения, замещения или изменения некоторых аминокислот в полипептидной цепочке природного гормона. Гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ ) — гонадорелин, гонадолиберин, гонадотропин-рилизинг фактор — один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. ГнРГ в большей степени влияет на секрецию ЛГ , нежели ФСГ , поэтому часто его называют также рилизинг-гормоном лютеинизирующего гормона (ЛГРГ ) .

ГнРГ представляет собой декапептид, состоящий из 10 аминокислот. Установлено, что аминокислоты в положении 2 и 3 ответственны за биологическую активность ГнРГ . Аминокислоты в положении 1, 6, 10 имеют структурную конфигурацию, необходимую для связывания с рецепторами клеток гипофиза. Замещение молекулы ГнРГ в положении 6 и 10 позволило создать агонисты рилизинг-гормона.

Синтетические гонадолиберины — нафарелин, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин — аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона — содержат D-аминокислоты в положении 6 и этиламидзамещающий глицин в положении 10. Результатом замены аминокислотных остатков в молекуле природного гормона является более выраженное сродство к рецепторам ГнРГ и более продолжительный период полураспада, поэтому аналоги имеют более сильное и более длительное действие, чем нативный гонадотропин-рилизинг-гормон. Так, активность гозерелина превышает активность нативного ГнРГ в 100 раз, трипторелина — в 36 раз, бусерелина — в 50 раз, а T 1/2 синтетических гонадотропинов — 90-120 мин — намного превышает T 1/2 нативного ГнРГ .

В мировой клинической практике известно более 12 лекарственных препаратов-аналогов ГнРГ : бусерелин, гистрелин, гозерелин, лейпрорелин, лутрелин, нафарелин, трипторелин, фертирелин и др. В России зарегистрированы лишь некоторые из них. Применяемые в России противоопухолевые средства — аналоги ГнРГ (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин, бусерелин) сходны по структуре, механизму действия, основным фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам, а также клинической эффективности и безопасности.

Гонадорелин секретируется гипоталамусом не постоянно, а в импульсном режиме, при этом пики следуют друг за другом с определенными интервалами, различными у мужчин и женщин: у женщин ГнРГ выделяется каждые 15 мин (фолликулярная фаза цикла) или 45 мин (лютеиновая фаза цикла и период беременности), у мужчин — 90 мин. ГнРГ обнаружен у всех млекопитающих. Пульсирующее выделение ГнРГ из гипоталамуса поддерживает выработку гонадотропинов в гипофизе.

Аналоги ГнРГ были предложены для клинического использования в 80-е гг. XX в. Эти лекарственные средства оказывают двухфазное действие на гипофиз: взаимодействуя с рецепторами ГнРГ клеток передней доли гипофиза, вызывают кратковременную стимуляцию с последующей длительной десенситизацией, т.е. снижением чувствительности рецепторов аденогипофиза к ГнРГ . После однократной инъекции аналога ГнРГ в результате стимулирующего эффекта усиливается секреция из передней доли гипофиза ЛГ и ФСГ (проявляется повышением содержания тестостерона в крови у мужчин и эстрогенов у женщин), обычно этот эффект наблюдается в первые 7-10 дней. При постоянном длительном применении аналоги гонадорелина подавляют высвобождение ЛГ и ФСГ , снижают функцию яичек и яичников и, соответственно, содержание половых гормонов в крови. Эффект проявляется примерно через 21-28 дней, при этом концентрация тестостерона в крови у мужчин снижается до уровня, наблюдаемого после хирургической кастрации (т.н. «лекарственная кастрация»), а уровень эстрогенов в крови у женщин — до уровня, наблюдаемого в постменопаузе. Эффект является обратимым и после окончания приема препаратов физиологическая секреция гормонов восстанавливается.

Применяют аналоги ГнРГ при раке предстательной железы — они способствуют регрессу опухоли простаты. Женщинам назначают при гормонозависимых опухолях молочной железы, эндометриозе, фиброме матки, т. к. они вызывают истончение эндометрия, уменьшение симптоматики и размеров объемных образований. Кроме того, аналоги ГнРГ применяют при лечении бесплодия (в программах экстракорпорального оплодотворения).

Побочные эффекты этих ЛС , возникающие в начале лечения и обусловленные временной стимуляцией гипофиза, проявляются в усилении симптомов, либо появлении дополнительных симптомов основного заболевания. Эти явления не требуют отмены препарата. Избежать их при лечении рака предстательной железы позволяет одновременное назначение на 2-4 неделе антиандрогена.

Наиболее часто встречающимися нежелательными эффектами у мужчин являются «приливы», снижение либидо, импотенция, гинекомастия. У женщин часто отмечаются «приливы», усиление потоотделения и изменение либидо. При применении аналогов ГнРГ у женщин существует риск усиления снижения плотности костных трабекул в позвонках (может быть необратимым). За период 6-месячного лечения это снижение плотности незначительно, за исключением больных с факторами риска (например остеопороз).

Аналоги ГнРГ выпускаются в различных лекарственных формах — для п/к , в/м , интраназального применения. Внутрь эти ЛС не назначаются, т.к. декапептиды легко расщепляются и инактивируются в ЖКТ . Учитывая необходимость длительного лечения, аналоги ГнРГ выпускаются также в виде лекформ пролонгированного действия, в т.ч. микрокапсул, микросфер.

Большая скорость разрушения ГнРГ (2-8 мин) не позволяет использовать его в клинической практике для длительного применения. Для ГнРГ величина T 1/2 из крови составляет 4 мин, при п/к или интраназальном введении его аналогов — примерно 3 ч. Биотрансформация осуществляется в гипоталамусе и гипофизе. При почечной или печеночной недостаточности коррекции режима дозирования, как правило, не требуется.

Ингибиторы ароматазы начали применяться в онкологической практике в 70-80-е гг. XX в. Ароматаза — цитохром Р450-зависимый фермент, отвечающий за превращение синтезирующихся в коре надпочечников андрогенов в эстрогены. Ароматаза присутствует в различных тканях и органах, включая яичники, жировую ткань, скелетные мышцы, печень, а также ткань опухоли молочной железы. У женщин в пременопаузе основным источником циркулирующих эстрогенов являются яичники, тогда как в постменопаузе эстрогены образуются главным образом вне яичников. Ингибирование ароматазы приводит к уменьшению образования эстрогенов у женщин как в пременопаузе, так и в постменопаузе. Однако в пременопаузе снижение биосинтеза эстрогенов компенсируется усилением синтеза гонадотропинов по принципу обратной связи — снижение синтеза эстрогенов в яичниках стимулирует выработку гипофизом гонадотропинов, которые, в свою очередь, усиливают синтез андростендиона, и уровень эстрогенов вновь повышается. В связи с этим ингибиторы ароматазы неэффективны у женщин в пременопаузе. В постменопаузе, когда яичники перестают функционировать, ось гипоталамус — гипофиз — надпочечники разорвана, и ингибирование ароматазы приводит к значительному подавлению биосинтеза эстрогенов в периферических тканях, а также в ткани опухоли молочной железы.

Первым и фактически единственным представителем ингибиторов ароматазы I поколения является аминоглутетимид — неселективный ингибитор ароматазы. Поскольку аминоглутетимид ингибирует целый ряд ферментов, участвующих в стероидогенезе (подавляет секрецию надпочечниками глюкокортикоидов (кортизола) и используется поэтому при болезни Иценко — Кушинга и др.), при его применении необходимо следить за функциональным состоянием коры надпочечников (может развиться ее гипофункция).

Поиски новых средств, обладающих большей селективностью, лучшей переносимостью и более удобным режимом дозирования, привели к появлению ингибиторов ароматазы II и III поколений. К настоящему времени созданы новые нестероидные (летрозол, анастрозол и др.) и стероидные (эксеместан) соединения этой группы.

Основным показанием для ингибиторов ароматаз является рак молочной железы у женщин в постменопаузе, в т.ч. при резистентности к терапии антиэстрогенами.

К группе ингибиторов биосинтеза гормонов надпочечников , используемых в онкологии, относят митотан и аминоглутетимид. Они подавляют секрецию глюкокортикоидов и могут вызывать деструкцию нормальной и опухолевой ткани коры надпочечников.

Глюкокортикоиды — преднизолон, дексаметазон (см. ) в связи с их лимфолитическим действием и способностью угнетать митоз лимфоцитов применяют при острых лейкозах (главным образом у детей) и злокачественных лимфомах.

В качестве противоопухолевых средств применяют также некоторые аналоги соматостатина . Например, октреотид и ланреотид используют для симптоматической терапии эндокринных опухолей гастроэнтеропанкреатической системы.

Препараты

Препаратов - 2666 ; Торговых названий - 168 ; Действующих веществ - 37

Действующее вещество Торговые названия

















































































8756 0

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) изначально создавались как ЛС, обладающие большей активностью и длительностью действия по сравнению с эндогенным ГнРГ. Однако оказалось, что длительное непрерывное введение агонистов ГнРГ обеспечивает лишь кратковременное повышение уровня гонадотропинов, а затем синтез и секреция ФСГ и ЛГ снижаются. Этот парадоксальный эффект, получивший название десенсибилизации, оказался полезным в лечении многих гормонозависимых гинекологических заболеваний, а также в лечении бесплодия.

Механизм действия и фармакологические эффекты

ГнРГ представляет собой декапептид. При связывании со своими мембранными рецепторами происходит активация Р-типа фосфолипазы С, под действием которой из мембранных фосфолипидов образуются инозитолтрифосфат и диацилглицерин. Инозитолтрифосфат стимулирует быстрое высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо и приводит к быстрому увеличению его уровня в цитоплазме. Диацилглицерин и ионы кальция активируют протеинкиназу С, что приводит к активации митогенактивированной протеинкиназы с последующей стимуляцией синтеза арахидоновой кислоты. В результате увеличиваются синтез и секреция ФСГ и ЛГ.

Эндогенный ГнРГ секретируется в пульсирующем (цирхоральном) ритме с частотой 60—90 имп./ч. Агонисты ГнРГ длительного действия конкурентно связываются с рецепторами ГнРГ и транзиторно увеличивают секрецию ЛГ и ФСГ, а затем вызывают десенсибилизацию и уменьшение числа рецепторов ГнРГ на гонадотропных клетках гипофиза, что приводит к снижению синтеза и секреции гонадотропинов. Однако при пульсирующем режиме введения препараты ГнРГ имитируют действие эндогенного ГнРГ и стимулируют синтез ЛГ и ФСГ.

Фармакокинетика

Благодаря своей полипептидной структуре агонисты ГнРГ разрушаются в ЖКТ, поэтому внутрь не применяются. В настоящее время доступны ЛС для ежедневного п/к введения (трипторелин, леупролид), интраназальный спрей (бусерелина ацетат и нафарелина ацетат), а также так называемые депо-препараты, или препараты длительного действия, позволяющие вводить ЛС 1 раз в 4 недели: депо-имплантаты для п/к введения (гозерелин) и депо-суспензия для в/м введения (трипторелин и леупролид). Гонадорелина ацетат вводят в/в в пульсирующем режиме с помощью специального прибора.

ГнРГ быстро гидролизируется эндопептидазой и карбоксиамидной пептидазой. Период его полувыведения составляет 4-6 мин. Агонисты ГнРГ получают синтетическим путем из эндогенного ГнРГ за счет введения D-аминокислоты в 6-е положение, что защищает от протеолиза, и модификации С-конца, что в 100- 200 раз повышает сродство этих веществ к рецепторам из-за стабилизации биоактивной конформации. При этом продолжительность действия агонистов ГнРГ оказывается большей по сравнению с таковой эндогенного ГнРГ. Период полувыведения агонистов ГнРГ при п/к и интраназальном введении составляет 3 ч.

Место в терапии

Для лечения гипоталамической аменореи используют препарат ГнРГ гонадорелина ацетат. Его вводят с помощью в/в насоса в импульсном режиме с частотой 90 имп./ч, что имитирует эндогенную секрецию ГнРГ. Лечение начинают с 2,5 мкг/пульс и постепенно повышают до 10 мкг/пульс до возникновения овуляции, которая обычно происходит через 2 недели лечения (иногда требуется более длительное лечение; в отсутствие овуляции через 3 недели необходимо повышение дозы ЛС).

Агонисты ГнРГ длительного действия используют для лечения бесплодия при синдроме поликистозных яичников с высоким уровнем ЛГ, а также в схемах (так называемых протоколах) контролируемой гиперстимуляции в рамках вспомогательных репродуктивных технологий. Используются различные протоколы лечения. В длинных протоколах (используемых наиболее часто) предварительно с 21-го дня предыдущего цикла проводится десенсибилизация агонистами ГнРГ для предотвращения преждевременной овуляции, а затем на фоне продолжающейся терапии ГнРГ проводится стимуляция гонадотропинами. Для индукции овуляции вводят 5000-10 000 ЕД человеческого хорионического гонадотропина и через 33-34 ч проводят пункцию фолликулов. В коротких протоколах лечения прибегают к транзиторному увеличению секреции ЛГ и ФСГ, при этом агонисты ГнРГ вводят ежедневно в фолликулярную фазу начиная со 2- 3-го дня цикла, а гонадотропины добавляют на следующий день. При ультрадлинном протоколе лечения агонисты ГнРГ назначают за 2-6 месяцев до индукции овуляции гонадотропинами. В целом частота наступления беременности наиболее высока при использовании длинного протокола по сравнению с другими протоколами.

Агонисты ГнРГ применяют для лечения многих гинекологических заболеваний: эндометриоза, гиперплазии эндометрия, миомы матки, предменструального синдрома. При этом используют способность агонистов ГнРГ вызывать «медикаментозную кастрацию», или псевдоменопаузу, в случае введения в непрерывном режиме. Лечение проводят в течение 3-6 месяцев, при этом наступает аменорея.

Через 4- 10 недель после отмены ЛС менструации восстанавливаются. При хронической тазовой боли, дисменореи и диспареунии, связанной с эндометриозом, агонисты ГнРГ являются ЛС выбора. Однако положительное влияние агонистов ГнРГ на восстановление фертильности у больных с эндометриозом не доказано. После прекращения лечения возможны также рецидивы заболевания. Поэтому для лечения бесплодия при эндометриозе методом выбора остаются хирургические методы. Агонисты ГнРГ можно назначать в качестве предоперационной подготовки. Применение агонистов ГнРГ при миоме матки приводит к значительному снижению ее размеров, однако через 6-12 месяцев после отмены лечения прежние размеры восстанавливаются. В среднем после 6 месяцев лечения размеры миомы уменьшаются на 51-61%. Это позволяет использовать агонисты ГнРГ в качестве предоперационной подготовки, а также облегчает удаление миомы во время операции.

Применение агонистов ГнРГ оказалось эффективным при лечении центральной формы преждевременного полового развития. При этом наиболее часто используют так называемые депо-препараты, или ЛС длительного действия, либо ежедневные интраназальные впрыскивания бусерелина.

Побочные эффекты и предостережения

Наиболее частыми побочными реакциями при применении гонадорелина ацетата в импульсном режиме являются боль и возникновение поверхностных тромбозов на месте введения в/в насоса.

Основные побочные эффекты агонистов ГнРГ длительного действия идентичны постменопаузальным симптомам (головная боль, нарушение сна, эмоциональная мобильность, депрессия, снижение либидо, приливы, сухость или атрофия влагалища, снижение минеральной плотности костной ткани). Ввиду этих побочных эффектов длительность применения ограничена сроком 6 месяцев. Для купирования указанных нарушений дополнительно используют так называемую возвратную терапию с использованием ЛС для заместительной гормональной терапии, которые назначают через 3 месяца после начала лечения агонистами ГнРГ.

Противопоказания

Противопоказаниями к применению агонистов ГнРГ относят гиперчувствительность к действующему веществу или к составляющим компонентам ЛС, беременность и лактацию. При лечении гипоталамической формы аменореи гонадорелином в импульсном режиме противопоказаниями являются овариальные кисты и все другие формы аменореи.

В.И. Кулаков, В.Н. Серов

Управление работоспособностью яичников и репродуктивной функцией происходит через объединение таких структур, как гипоталамус и гипофиз. Клетки нейроны, располагающиеся в особенной области головного мозга, отвечают за производимость гормонов, стимулирующих или, наоборот, угнетающих работоспособность внутренних органов и систем. Данный гормон имеет название – гонадропин – релизинг гормон, который вырабатывается непосредственно в гипоталамусе и представляет собой очень массивное сведение белков, отвечающее за стимуляцию производимости лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона. В состав группы рилизинг – факторов входят следующие биологические компоненты, такие как:

  • Кортикотропин – риллизинг гормон;
  • Соматолиберин;
  • Тиреолиберин.

Все вышеописанные вещества оказывают воздействие на клетки, которые располагаются в передней доли гипофиза, где непосредственно и происходит синтез одноимённый тропных гормонов.

Выброс гормона ГнРГ в кровоток происходит один раз в течении 60 минут. Данное явление обеспечивает чувствительность к влиянию рецепторов гипофиза и способствует благоприятному функционированию органов репродуктивной системы. Когда происходит какой-либо сбой и начинается увеличение количества и частоты поступления гонадорелина в кровь происходит утрата чувствительности к воздействию рецепторов и как результат этого явления нарушается месячный цикл. В случае очень редкого поступления ГнРГ в кровоток в организме женщины не происходит овуляторный процесс, а также не наступают менструации в течении длительного временного периода.

Выделение гонадотропин-рилизинг гормона зависит от влияния таких биологически активных веществ, как:

  • Норадреналин;
  • Серотонин;
  • Ацетилхолин;
  • Гамма-аминомасляная кислота;
  • Дофамин.

Частые стрессы, эмоциональные угнетения, плохой сон оказывают негативное влияние на функционирование репродуктивной системы, но помимо отрицательных факторов есть и положительные, которые воздействуют благоприятно на работоспособность половых органов. Основными из них являются:

  • здоровый образ жизни;
  • сбалансированное питание;
  • положительные эмоции;
  • отсутствие стрессовых ситуаций.

Антагонистами гонадотропин – рилизинг гормона являются следующие медикаментозные средств, такие как:

  • Оргалутран;
  • Фирмагон;
  • Цетротид.

Вышеописанные препараты оказывают воздействие на организм человека, угнетая при этом производимость лютеотропина и фолликулостимулирующего гормонов. Наиболее часто данные лекарственные препараты применяют в период подготовки к экстракорпоральному оплодотворению. На сегодняшний день использование медикаментов дает возможность стимулировать овуляцию, в период которой происходит созревание не одной яйцеклетки готовой к оплодотворению, а одновременно нескольких. Данное явление в медицинской практике имеет название суперовуляция.

Для достижения этого состояния применяют агонисты гонадотропин – рилизинг гормона, которые обязательно нужно вводить по специально разработанной схеме. В результате введения таких лекарств происходит увеличение концентрации эстрадиола и может произойти ранний выброс пикового количества ЛГ. В результате этого процесс овуляции начинается раньше времени, яйцеклетки начинают теряться и их нельзя использовать для дальнейшего искусственного оплодотворения.

В свою же очередь, антагонисты при попадании в организм человека начинают активно связываться с рецепторами ГнРГ и их воздействие начинается через пару часов после непосредственного введения. Длительность данных медикаментов должна быть такой, чтобы произошел полноценный рост и развитие фолликулов, и не наступила преждевременная овуляция. Спустя 12 часов после введения антагонистов гипофиз опять готов к применению данного лекарственного средства, которое позволит наступлению состояния суперовуляции и созреванию нескольких женских половых клеток. При использовании такой схемы уменьшается опасность возникновения гиперстимуляции яичников, которая может развиться в случае очень продолжительного применения агонистов гонадолиберина.

Данное состояние сопровождается значительным увеличением яичников в объёме, а также появлением брюшной водянки, патологического накопления жидкости в плевральной полости, а также сгущению крови и образованием тромбов. Прием антагонистов гонадотропин – рилизинг гормона начинают с 5 либо 6 дня после начала использования фолликулостимулирующих гормонов. Когда происходит увеличение фолликулов до размеров 17 – 19 мм прекращают использование антагонистов.

Режим введения

Препараты, которые являются антагонистами гонадорелина, прошли огромное количество исследований и являются безопасными лекарственными средствами, которые используются для терапии бесплодия.

Широко известными и наиболее часто применяемыми препаратами антагонистами гонадотропин – рилизинг гормона являются Цетротид и Оргалутран. Именно эти два медикамента прошли регистрацию и их можно приобрести в аптеках на территории Российской Федерации.

Цетроцид

Рисунок из Medside

Лекарство Цетроцид производится в виде порошка, предназначенного для приготовления раствора для инъекций, который имеет дозировку 0,25 мг или 3 мг. Оргалутран также выпускается в виде раствора для подкожного введения дозировка которого составляет 0, 25 мг.

В связи с тем, что препарат Цетротид имеет две разные дозировки его можно вводить двумя разными способами. Первым является однократное введение медикамента в количестве 3 мг. Терапевтическая эффективность данного лекарства после введения длится на протяжении 96 часов. По окончанию этого ременного периода можно ввести поддерживающую дозу в количестве 0,25 мг. Вторим способом применения Цетротида является ежедневное введение минимального количества в размере 0, 25 мг. Препарат Оргалутран также вводят каждый день используя при этом дозировку 0,25 мг.

Огромным преимуществом при однократном введении большого количества лекарственного средства Цетротид является уменьшение количества инъекций, а введение дополнительной дозировки 0,25 мг происходит один раз в каждом 10 цикле индукции. Недостатком использования такого количества является увеличение риска развития отрицательного эффекта на фолликулах, которые активно растут и развиваются. Это вызвано тем, что происходит сильное снижение производимости лютеинизирующего гормона.

По результатам огромного количества исследований, в которых происходило сравнение двух протоколов, было выявлено, что частота наступления беременности была одинаковой и в первом и во втором случае.

Старт введения

Эффект после использования медикаментозного препарат наступает в максимально краткие сроки. В связи с этим для стимулирования яичников не нужна длительная подготовка. В период подготовки к стимуляции очень важно выбрать подходящую тактику и определить время в период, которого необходимо проводить подавление синтезирования гонадотропинов, с профилактической целью не наступления пика лютеинизирующего гормона.

Протоколы применения

Существует два метода введения протоколов, в период которых поменяется антагонисты ГнРГ, которые не схожи между собой и являются полной противоположностью друг друга.

Гибкий протокол

Суть данного метода заключается в введении первой инъекции препаратов антагонистов гонадотропин – рилизинг гормона в зависимости от концентрации эстрадиола в крови либо от степени созревания фолликула и его величины.

Фиксированный протокол

Первое введение лекарства выполняют в обусловленный день цикла (зачастую этими днями являются шестой или седьмой).

Вышеописанные методы ведения протоколов, в которых применяются препараты антагонисты-гнрг, были протестированы при помощи специально разработанных тестов. По результатам этих исследований было выявлено, что вопреки одинаковому количеству посещений ультразвукового обследования, женщины, которым была применена терапия по первому типу, а, точнее, по гибкому протоколу, понадобилось меньшее количество инъекций и меньшая дозировка медикаментов – антагонистов гонадотропин – рилизинг гормона. Помимо этого, у них также отмечалось большее количество зрелых ооцитов.

Положительные сотроны

Иными словами, адаптирование того или иного протокола под личные особенности ответа фолликулярного аппарата женщины на протяжении всего периода стимулирования созревания более нежели одной яйцеклетки дает возможность не использовать инъекций, которые не являются нужными, а также осуществить оптимизацию реакции яичников на процесс стимуляции. Стимуляция наступления суперовуляции по гибкому графику дает возможность сэкономить использование как минимум одной ампулы антагониста гонадотропин – рилизинг гормона, а также около 100 Ме гонадотропинов. Но при этом было замечено, что в случае введения антагонистов позже, нежели 8 день происходит снижение шанса наступления желаемой беременности.

Антагонисты гонадотропин – рилизинг гормона – это особенные лекарственные соединения, которые являются безопасными для человеческого организма и активно способствуют стимуляции суперовуляции и последующему наступлению беременности. И, невзирая на то, что уже очень длительный период времени этих медикаментов насчитывается только две единицы, они не престают пользоваться огромным спросом. Разработка антагонистов гонадотропин – рилизинг гормона дала возможность совершить небольшой переворот в области репродуктивной медицины. Применение данных лекарственных средств дает возможность индивидуально подобрать терапию лично для каждого пациентка в период подготовки к искусственному оплодотворению. Огромными плюсами использования данных веществ, помимо индивидуально подобранного количества и способа введение, является также альтернативный подход к контролю наступления суперовуляции. В результате этого происходит снижение риска развития повышенного фолликулярного ответа.

Негативные явления

Несмотря на это есть и отрицательные стороны, над которыми работают ученые для их устранения. В некоторых случаях использование протоколов совместно с препаратами антагонистами гонадотропин – рилизинг гормона характеризуется незначительным увеличением опасности пропуска наступления преждевременного пика лютеинизирующего гормона. В связи с этим возникает склонность к уменьшению частоты наступления беременности. В этом случае женщину нужно снять с цикла вспомогательных репродуктивных технологий, при этом ввести триггер овуляции, который приводит к снижению численности зрелых ооцитов.

До сегодняшнего дня ещё проводятся исследования для усовершенствования антогонистов гонадотропин – рилизинг гормона с целью достижения максимальных результатов в терапии бесплодия и увеличения шансов наступления беременности.

I. Блокаторы

Список производителей:

Препараты:

Диферелин

Декапептил

Люкрин-депо (Lucrin depot)- лейпрорелин

Обладает антиэстрогенным, антиандрогенным действием, область применения - лечение эндометриоза, гормонозависимых опухолей, к которым относятся рак предстательной железы, фибромиома матки. Люкрин-депо способствует снижению концентрации эстрадиола у женщин, тестостерона у мужчин, кроме того, торможению инкреции гипофизом ФСГ, ЛГ.

При инъекции внутримышечно создаётся депо, которое способно поддерживать эффективную концентрацию вещества 30 дней. Показатель биодоступности составляет примерно 90 %.

После лечение препаратом прекращается, физиологическая секреция гормонов постепенно восстанавливается.

Гозерелин, синарел, бусерелин

Данные препараты представляют собой назальные спреи.

Золадекс

Препарат является синтетическим аналогом естественного рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЛГ). Часто используют, проводя искусственное оплодотворение. Приём лекарства способствует сокращению концентрации эстрадиола в сыворотке крови, является результатом подавления секреции ЛГ передней доли гипофиза. Представляет собой капсулы, которые, попадая внутрь, медленно растворяется, благодаря чему субстанция, находящаяся внутри, высвобождается равномерно. Концентрация сохраняется четыре недели.

Новое поколение:

Мочевые гонадотропины

Сюда относятся Меногон, Пергонал, Хумегон.

Пергонал

Препарат содержит активное действующее вещество – менотропин, содержащий человеческий менопаузный гонадотропин. Содержание ЛГ, ФСГ гормонального вещества имеет соотношение 1:1.

Пергонал используется, проводя искусственное оплодотворение, способствует стимуляции роста, созревания фолликул, повышает концентрацию эстрогена крови, также вызывает пролиферацию эндометрия. Препарат необходимо вводить внутримышечно.

Пергонал имеет противопоказания. Резко выраженная чувствительность к менотропинам, аномальное развитие половых органов, гинекологические кровотечения неясной этиологии, персистирующее увеличение яичников, киста яичников, возникшая не по причине поликистозного яичника, миома матки, первичная яичниковая недостаточность.

Лечение гонадотропинами может стать причиной многоплодной беременности, невынашивания беременности.

Меногон (Menogon)

Препарат используется для стимуляции суперовуляции при ЭКО. Меногон содержит активное действующее вещество – менотропин, вырабатываемый из мочи женщин, находящихся в постменопаузе. Содержит ФСГ, ЛГ, соотношение 3:1. Гонадотропное фармакологическое действие. Способствует стимуляции созревания фолликул.

Метродин (Metrodin)

Препарат используется при лечении бесплодия в программах экстракорпорального оплодотворения. Представляет собой фолликулостимулирующий гормон, который вырабатывается из мочи женщин, находящихся в постменопаузе. Препарат способствует стимуляции роста и созревания фолликулов, а также повышению уровня эстрогена в крови и пролиферации эндометрия. Лютенизирующего действия не наблюдается.

Хумегон (Humegon)

Препарат гонадотропных гормонов гипофиза, способствует активизации созревания фолликул, яйцеклетки (до наступления преовуляторного периода), восполняя нехватку ФСГ, ЛГ. Выработка половыми железами стероидных гормонов за счёт воздействия препарата значительно повышается. Врачи часто назначают его для лечения бесплодия.

Рекомбинатные гонадотропины

(Пурегон, Гонал-Ф)

Пурегон (Puregon) - фоллитропин бета

Препарат представляет собой чистый фолликулостимулирующий гормон, результат генной инженерии. Для стимуляции фолликулов при ЭКО используются меньшие дозы по сравнению с мочевыми препаратами, поскольку Пурегон отличается более мощным действием. Одно существенное отличие – отсутствие эффекта гиперстимуляции яичников.

III.Триггеры овуляции

Триггерами овуляции являются лекарства, имитирующие либо же стимулирующие выброс ЛГ. Благодаря их воздействию яйцеклетка созревает, наступает овуляция. Показания к применению - лечение бесплодия (некоторые его формы).

Производители: Ferring, Aeras-Serono, Arzeimittel,Organon

Препараты:

Экстракорпоральное оплодотворение осуществляется, применяя следующие препараты, содержащие хорионический гонадотропин человека: Хорагон, Профази, Прегнил.

Существуют также лекарственные средства, не получившие практического применения, достаточно хорошо описанные теорией:

Рекомбинантный ХГч (ovidrel);

Рекомбинантный ФСГ;

Рекомбинантный ЛГ (LHadi);

ГнГРГ, агонисты ГнГРГ;

Антагонисты ГнГРГ.

Профази

Содержит активное вещество – хорионический гонадотропин, вырабатывающийся из мочи беременных женщин. Способствует стимуляции стероидогенеза половых желёз, выработке эстрогена, прогестерона - постовуляционный период. Назначают, когда осуществляется искусственное оплодотворение.

Следует проявлять осторожность, назначая Профази женщинам с заболеваниями почек, сердечной недостаточностью, гипертонией, мигренью, эпилепсией.

Иногда применение лекарственного средства может спровоцировать развитие синдрома гиперстимуляции яичников. Тогда приём препарата следует прекратить. Лечение гонадотропинами чаще развивается многоплодная беременность, также повышается риск невынашивания беременности.

Хорагон (Horagon)

Препарат способствует стимуляции выработки прогестерона, эстрогенов у женщин в постовуляционном периоде, тестостерона – у мужчин. Кроме того, Хорагон провоцирует усиление стероидогенеза половых желёз. Рекомендуется как стимулятор овуляции при ЭКО.

Имеются побочные эффекты: одновременное применение с кломифенцитратом, меногоном, препарат может спровоцировать появление синдрома гиперстимулированных яичников. Это чревато их разрывом.

IV. Поддержка функции желтого тела (вторая фаза)

Утрожестан (Utrogestan)

Производитель: Лаборатории Besins-Iscovesco Lab., Франция

Активное вещество - гормон жёлтого тела, прогестерон натуральный микронизированный.

Препарат используется как стимулятор образования секреторного эндометрия пациенток, которым необходимо экстракорпоральное оплодотворение. Благодаря его воздействию, образуется достаточное количество секреторного эндометрия, способствующего нормальной имплантации яйцеклетки. Слизистая оболочка матки после приёма препарата переходит в секреторную фазу. После того, как произойдёт искусственное оплодотворение, слизистая принимает состояние, необходимое, чтобы оплодотворённая яйцеклетка могла нормально развиваться. Препарат блокирует овуляцию, не обладая андрогенной активностью.

Возможные побочные эффекты: аллергические реакции, небольшая сонливость, иногда появляется головокружение, обычно прекращающееся спустя 2-3 часа после приёма лекарства.

Практикуется вагинальное использование препарата.

Дюфастон

Производитель: Solvay Pharmaceuticals B.V. , Голландия

Активное действующее вещество – дидрогестерон.

Препарат избирательно воздействует на слизистую оболочку матки, способствуя наступлению секреторной фазы эндометрия.

Показания к применению: нехватка собственных эндогенных прогестеронов. Препарат назначают для поддержки лютеиновой фазы после переноса эмбрионов.

Прогестерон

Имеет вид масляного раствора. Инъекции (1%, 2,5%).

Производитель: Россия.

Препарат используется для внутримышечного введения.

Инъекции Прогестерона являются весьма болезненными, длительное лечение может способствовать появлению шишек.

Хорагон (Horagon)

Инъекции Хорагона - 3,6,9 -й дни постовуляционного периода. Происходит стимуляция жёлтого тела.

Эстрофем(estradiol) 2 мг

Изготовитель: NOVO NORDISK A/S Дания

Препарат содержит активное действующее вещество эстрадиол.

Эстрофем представляет собой гормональное лекарственное средство, способствующее компенсации нехватки эндогенных эстрогенов, которое может появиться после искусственного оплодотворения, появлению пролиферативных изменений эндометрия. Применяется как стимулятор развития матки. Эстрофем способствует повышению либидо, поддержания нормальной структуры костной ткани.

Побочные эффекты:

Может наблюдаться болезненность молочных желёз, головная боль, тошнота, отёки, маточные кровотечения, обострение желчнокаменной болезни. Все побочные эффекты, как правило, являются временными, через некоторое время самостоятельно проходят. Если же неприятные ощущения продолжаются длительный период, следует обратиться к врачу.

Прогинова (Proginova) - эстрадиола валериат.

Призводитель: Shering-Германия

Препарат способствует восполнению дефицита эндогенных эстрогенов, появлению пролиферативных изменений в эндометрии, поддержанию нормальной структуры костной ткани. Назначают после осуществления искусственного оплодотворения.

Побочные эффекты:

При назначении препарата иногда наблюдаются головные боли, тошнота, очень редко отмечается изменение веса, нагрубание молочных желез, маточные кровотечения.

Метипред (метилпреднизолон)

Изготовитель: ORION CORPORATION, Финляндия.

Является гормональным препаратом, используется как вещество, подавляющее иммунитет, препятствующий отторжению подсаженного эмбриона.

Общие показания к применению:

Реакции отторжения после операций по трансплантации тканей, органов, к которым относится искусственное оплодотворение, некоторые нарушения функции печени, почек, аллергические заболевания, неспецифический язвенный колит.

Побочные эффекты:

Со стороны эндокринной системы: увеличение веса, подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочниковой функции, гирсутизм, снижение устойчивости к углеводам.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям, иммуносупрессия.

Со стороны нейропсихической сферы: бессонница, депрессивные состояния.

Со стороны органов зрения: катаракта, обострение грибковых, вирусных заболеваний глаз, увеличение внутриглазного давления.

Кроме того, после применения может наблюдаться тошнота, изменения аппетита, склонность к тромбоэмболии.

Дексаметазон

Изготовитель: Weimer Pharma-Германия.

Препарат представляет собой мощный глюкокортикоидный препарат, оказывает иммунодепрессивное, противовоспалительное, противошоковое, противоаллергическое, антитоксическое действие.

Назначая глюкокортикоиды, следует учитывать следующий факт: уровень кортизола достигает максимального уровня рано утром. Если используется для подавления уровня андрогенов (когда дисфункция коры надпочечников), принимать рекомендуется вечером, при аутоиммунных нарушениях глюкокортикоиды лучше всего принимать утром, тогда риск побочных эффектов минимален.

Применение любых препаратов необходимо согласовать с лечащим врачом!
Подробнее: http://www.probirka.org/farmakologicheskie-metody/209-farmakologiya.html

I. Блокаторы

Агонисты (аналоги) гонадотропин-рилизинг гормона

Гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), вырабатывается гипоталамусом. Ему присуща ярко выделенная специфичность. ГнРГ создаёт довольно прочные комплексы, взаимодействуя чаще всего только с соответствующими рецепторами, которые расположены в передней доле гипофиза, также некоторыми белками. После того, как первая фаза активации гипофиза проходит (как правило, через 7-10 дней), чувствительность ГнРГ к стимулам начинает снижаться.

Тогда происходит понижение уровня ЛГ, ФСГ, приостанавливается стимуляция яичников. Уменьшается количество эстрогена, его уровень опускается ниже 100пмоль/л. Подобные характеристики наблюдаются у женщин, находящихся в постменопаузе. Количество продукции тостестерона, прогестерона, вырабатываемых яичниками, также уменьшается.

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона увеличивают вероятность наступления оплодотворения благодаря программам ЭКО.

Применение агонистов гонадотропинов имеет побочные эффекты. Как правило, появляются неприятные симптомы из-за недостаткка эстрогенов, развивается гипоэстрогенное состояние, сопровождающееся головной болью, потливостью, приливами, ощущением сухости во влагалище, перепадами настроения, депрессивными состояниями.

Наиболее опасно влияние агонистов на костную ткань, плотность которой может уменьшиться вследствие длительного применении данных лекарств. Существуют данные, согласно которым, некоторое восстановление костной ткани наблюдается на проятжении года после того, как окончено лечение агонистами.

Список производителей:

(Ferring Arzeimittel, Германия)

(Beaufour Ipsen International, Франция)

(Astra Zeneca, Великобритания)

Препараты:

Диферелин

Искусственный декапептид, является аналогом естественного ГнРГ

Декапептил

Стерильный набор для депо-инъекций, а также для ежедневных назначений, который полностью готов к употреблению. Состоит из: 1)шприц, содержащего суспензирующий препарат 2) обычного шприца 3) микрокапсул, содержащих трипорелин 4) инъекционных иглы, соединительного элемента.

Трипторелин, составляющий активную основу медикамента, является искусственным аналогом ГнРГ. Имеет более длительный период полураспада. Используется при проведении искусственного оплодотворения.

Концентрация препарата в крови сокращается до минимума при внутримышечном введении за 44 дня, подкожном – 64 дня.