Ингибиторы фосфодиэстеразы 4. Список использованной литературы

В статье изложен современный подход к лечению ХОБЛ, обосновывается необходимость патогенетической терапии заболевания. Представлены данные, свидетельствующие об особой роли ингибиторов фосфодиэстеразы-4 в воздействии на течение воспаления при ХОБЛ.
На примере первого препарата нового класса рофлумиласта (препарат Даксас ®) показано, что рофлумиласт улучшает функцию легких и снижает риск обострений у больных со среднетяжелой, тяжелой и очень тяжелой формами ХОБЛ. Наибольшую эффективность препарат демонстрирует у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ с частыми обострениями.

Введение

В последние годы проблеме хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) уделяется все больше внимания. Это связано с ростом не только заболеваемости, но и смертности среди больных с данным недугом . Наиболее важным фактором в формировании болезни является развитие выраженных морфофункциональных изменений легких, вызванных воздействием экзогенных факторов и, в первую очередь, курением табака . По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ХОБЛ средней или тяжелой степени тяжести страдают порядка 80 млн человек. В 2005 г. более 3 млн человек умерли от ХОБЛ, что составляет 5% случаев всех летальных исходов. Если не будут предприняты меры по снижению факторов риска, прежде всего курения, то, согласно прогнозам ВОЗ, в течение ближайших 10 лет общая смертность от ХОБЛ может вырасти на 30%, а к 2020 г. станет третьей среди причин смертности . В странах Евросоюза, например, среди болезней органов дыхания ХОБЛ занимает первое место по количеству потерянных рабочих дней из-за временной нетрудоспособности. Потери производительности труда, обусловленные обострениями ХОБЛ, оцениваются в 28,5 млрд евро в год. Экономическое бремя ХОБЛ ложится на государство и общество, больного и его семью .

Особенности патогенеза, клинической картины, диагностики и классификации ХОБЛ

Патологический процесс при ХОБЛ заключается в воспалении в стенке бронхиального дерева, паренхиме легких и легочных сосудах. Основными клетками, участвующими в развитии воспаления, являются нейтрофилы, Т-лимфоциты (CD8+) и макрофаги. Эти клетки накапливаются в легких и запускают каскад воспалительных реакций, которые приводят к ограничению бронхиальной проводимости и воздушного потока, а также к системному воспалению вне легких. Высвобождаются воспалительные медиаторы, такие как фактор некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), матриксные металлопротеиназы и интерлейкины 1, 6, 8 . Воспаление приводит к морфологическим изменениям в легких (бронхоконстрикции, отеку слизистой оболочки бронхов, гиперсекреции слизи, эмфиземе). Необратимые обструктивные изменения, которые возникают в процессе болезни со стороны всех составляющих респираторной системы, обусловливают снижение эффективности лечения . Для ХОБЛ характерны системные эффекты, подход к лечению которых отличается от такового при других заболеваниях легких .

ХОБЛ, как правило, диагностируется на поздних стадиях, поэтому пациенты с ХОБЛ долгое время считают себя здоровыми людьми, а симптомы болезни (кашель, отделение мокроты, появление одышки при физической нагрузке) объясняют какими-то другими причинами. ХОБЛ является не только серьезной медицинской проблемой, которую довольно трудно решать из-за выраженных морфологических изменений, но и крайне сложной социальной проблемой по причине высокой степени социальной дезадаптации таких пациентов (преимущественно людей пожилого возраста) вследствие возникновения тяжелой одышки и резкого ограничения физической активности .

Современная диагностика ХОБЛ и классификация заболевания по степени тяжести построены на регистрации бронхиальной обструкции и степени ее выраженности; воспаление дыхательных путей присутствует уже на ранних стадиях болезни, а его активность увеличивается по мере прогрессирования ХОБЛ . Но такой подход не отражает всей сложности и разнообразия данной патологии. На практике врачи нередко рассматривают ХОБЛ как стабильное хроническое состояние с постоянным присутствием симптомов, незначительной вариацией проходимости дыхательных путей и неуклонным прогрессированием бронхиальной обструкции. Однако уже длительное время (более 50 лет) существует разделение пациентов на два подтипа: больные с эмфиземой, одышкой, без цианоза, со сниженной массой тела («розовые пыхтельщики») и больные с хроническим бронхитом, цианозом и отеками, признаками правожелудочковой сердечной недостаточности («синие отечники»). В 1966 г. B. Burrows и соавт. описали различия в клинической, функциональной, рентгенологической и морфологической картине этих двух подтипов больных ХОБЛ и ввели термины эмфизематозного и бронхитического типа хронической обструкции дыхательных путей, что соответствовало эмфизематозному и бронхитическому фенотипам хронической бронхиальной обструкции . Идентификация и последующее объединение ключевых элементов синдрома ХОБЛ в клинически значимые и полезные подгруппы (фенотипы) позволят проводить более эффективную терапию у больных ХОБЛ .

В 2010 г. группа экспертов предложила следующее определение фенотипа ХОБЛ - это характерная черта или комбинация таких черт, которые описывают различия между пациентами с ХОБЛ, связанные с клинически значимыми исходами (симптомы, обострения, ответ на терапию, скорость прогрессирования заболевания или смерть) . Пациенты, соответствующие одному фенотипу, имеют подобные клинические исходы и должны иметь сходный ответ на проводимое лечение. Таким образом, фенотипы ХОБЛ отражают определенные особенности пациентов, которые важны, прежде всего, для лечения и прогноза заболевания. Выделение отдельных фенотипов ХОБЛ позволяет улучшить качество жизни и прогноз больных ХОБЛ. К сожалению, в связи с тем, что концепция фенотипирования ХОБЛ находится в начале своего развития, исследований, посвященных эффективности современных препаратов у больных с разными фенотипами ХОБЛ, пока немного. В настоящее время обсуждается вопрос выделения таких фенотипов больных ХОБЛ, как ХОБЛ в сочетании с бронхиальной астмой, ХОБЛ с быстрым прогрессированием бронхиальной обструкции, раннее начало ХОБЛ, фенотип больного с частыми обострениями, ХОБЛ у женщин, «молодые больные» с ХОБЛ и др. .

Определению клинически значимых фенотипов больных ХОБЛ с II-IV стадией по GOLD (Global Strategy of Chronic Obstructive Lung Disease - Глобальная стратегия по диагностике, лечению и профилактике ХОБЛ) и параметров, на основании которых можно прогнозировать прогрессирование заболевания, было посвящено исследование ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate End-point) . В ходе исследования было показано, что пациенты с ХОБЛ действительно имеют различные фенотипы, среди которых наиболее неблагоприятным в отношении прогноза является фенотип, проявляющийся частыми обострениями. Обострения ХОБЛ увеличивают скорость падения функции легких, снижают физическую активность и качество жизни, повышают риск летального исхода, приводят к значительным расходам на медицинскую помощь. В основе обострений ХОБЛ лежит дальнейшее усиление процесса воспаления, присутствующего и в стабильном состоянии . Влияние на частоту обострений ХОБЛ является одним из путей лечения, направленного на улучшение прогноза заболевания.

Таким образом, сама природа воспалительного процесса при ХОБЛ и логика научного поиска подсказывают: необходимо разрабатывать препараты, которые могут воздействовать на специфический характер воспаления при этом заболевании и его ключевые звенья.

Роль фосфодиэстеразы-4 в воспалении при ХОБЛ

Несмотря на сложность и многогранность воспаления при ХОБЛ, в нем можно выделить ключевые звенья. Одним из этих звеньев является фосфодиэстераза 4-го типа (ФДЭ-4) - энзим, регулирующий метаболизм циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в провоспалительных и иммунных клетках, а также катализирующий переход цАМФ в его неактивную форму - АМФ. Высокое содержание ФДЭ-4 в провоспалительных и структурных клетках сделало этот фермент одним из наиболее значимых для терапевтического воздействия на хроническое воспаление при ХОБЛ. Фосфодиэстераза состоит из 11 изоформ, однако именно ФДЭ-4 является цАМФ-специфической и преобладающей изоформой, которая экспрессируется иммунными и провоспалительными клетками и является основным регулятором метаболизма цАМФ практически во всех провоспалительных и структурных клетках, вовлеченных в хроническое воспаление при ХОБЛ . Ингибирование ФДЭ-4 приводит к повышению внутриклеточного уровня цАМФ и ослаблению связанной с ХОБЛ дисфункции лейкоцитов, клеток дыхательных путей и легочных васкулярных гладких мышц, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов.

Способностью ингибировать фосфодиэстеразу обладает используемый с 1930-х годов теофиллин. Применение неселективных ингибиторов, подобных теофиллину, было ограничено большим числом лекарственных взаимодействий и узким диапазоном терапевтических доз, что приводило к частым нежелательным явлениям со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Кроме того, теофиллин, являющийся слабым и неселективным ингибитором фосфодиэстеразы, не способен оказывать влияние на ФДЭ-4 в терапевтических концентрациях. Интенсивный поиск новых молекул, которые могли бы в терапевтических концентрациях подавлять ФДЭ-4, привел к созданию селективных ингибиторов ФДЭ-4, таких как циломиласт и рофлумиласт, которые изначально разрабатывались как противовоспалительные препараты для лечения ХОБЛ и бронхиальной астмы. В отличие от рофлумиласта, циломиласт демонстрировал некоторую селективность в отношении 4D-подтипа фосфодиэстеразы, что стало причиной высокой частоты нежелательных явлений со стороны ЖКТ (тошнота, рвота) и в итоге привело к отказу от применения препарата. Рофлумиласт обладает намного большей активностью, чем циломиласт, и при этом воздействует на 4A-D подтипы фосфодиэстеразы, чем обусловлено меньшее число и частота нежелательных явлений . Рофлумиласт активно метаболизируется в организме человека с образованием основного фармакодинамически активного метаболита N-оксида рофлумиласта. Поскольку рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта участвуют в ингибировании активности фосфодиэстеразы (in vivo), фармакокинетика рофлумиласта и его метаболита N-оксида рофлумиласта носит линейный характер в диапазоне доз от 250 мкг до 1000 мкг. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта ослабляют высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, ФНО-альфа, интерферон-гамма и гранзим В. У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает уровень нейтрофилов в мокроте, а также уменьшает миграцию нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути.

У пациентов с III стадией (тяжелая форма) или IV стадией (крайне тяжелая форма) ХОБЛ, обострениями в анамнезе и симптомами хронического бронхита применение ингибитора ФДЭ-4 рофлумиласта снижает частоту обострений при лечении глюкокортикостероидами. Сходные эффекты наблюдаются и при добавлении рофлумиласта к терапии бронхорасширяющими препаратами длительного действия . В рекомендациях GOLD пересмотра 2010 г. ингибиторы ФДЭ-4 добавлены как новый класс препаратов для терапии ХОБЛ. В документе подчеркивается, что принцип действия ингибиторов ФДЭ-4 основан на уменьшении специфического воспаления при ХОБЛ и его клинических проявлений. Включение рофлумиласта в рекомендации GOLD свидетельствует о значимости вклада препарата в лечение этого заболевания. В странах Европейского Союза, Канаде и России рофлумиласт зарегистрирован под торговым наименованием Даксас ® . Препарат направлен на подавление специфического воспаления при ХОБЛ. Четыре крупных рандомизированных плацебоконтролируемых исследования показали, что рофлумиласт значительно сокращает частоту обострений и улучшает легочную функцию при добавлении к терапии первой линии.

Влияние рофлумиласта на воспалительные маркеры

В исследованиях, проведенных на моделях у животных, рофлумиласт показал способность подавлять основные патогенетические механизмы ХОБЛ: воспаление, связанное с воздействием табачного дыма, дисфункцию мукоцилиарного аппарата, фиброзные и эмфизематозные изменения легочной ткани, оксидативный стресс и ремоделирование легочных сосудов.

Для изучения характера и степени выраженности воспаления дыхательных путей при обострении ХОБЛ были проведены иммуногистохимические анализы биопсий слизистой оболочки долевого бронха и цитологические анализы мокроты у 11 пациентов во время обострения и у 12 пациентов перед обострением. Было выявлено, что во время обострения число нейтрофилов достоверно повышается (p<0,01). В исследовании, проведенном у 46 курильщиков и бывших курильщиков (средний возраст 64 года), было показано, что у пациентов с обструкцией дыхательных путей в индуцированной мокроте содержалось больше нейтрофилов (77%), чем у пациентов без обструкции (60%). Содержание нейтрофилов также было выше (77%) у пациентов с хроническим выделением мокроты, чем без такового (57%) .

Повышенные уровни нейтрофилов коррелировали с более быстрым снижением объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) за 15-летний период наблюдения. У пациентов с наибольшим процентом нейтрофилов в индуцированной мокроте отмечалась максимальная скорость снижения параметров функции внешнего дыхания (ФВД). Эти результаты представляются очень важными для объяснения того, как противовоспалительный препарат, не являющийся бронходилататором, может влиять на показатели ФВД.

Возможности клинического применения рофлумиласта

Влияние на обострения ХОБЛ и ФВД

Снижение частоты и тяжести обострений является одной из основных целей лечения ХОБЛ, определенных экспертами GOLD. Обострения ХОБЛ связаны с повышением активности воспаления, которое происходит после каждого острого периода и удлиняет срок восстановления после обострения. В ранее упомянутом исследовании у пациентов с ХОБЛ были получены четкие доказательства того, что обострения связаны с повышением активности воспаления в виде роста содержания нейтрофилов в мокроте и биоптатах бронхов. В дополнение к этому у пациентов с частыми обострениями даже в стабильном состоянии отмечается более высокая активность воспаления в дыхательных путях . Наилучшим предиктором обострений на всех стадиях ХОБЛ являлось наличие обострений в предшествующем году. Кроме того, была показана необходимость выделять подгруппу пациентов с частыми обострениями (это может обеспечить сбор анамнеза) и проводить специальные мероприятия по профилактике обострений у таких пациентов.

С целью изучения влияния рофлумиласта на обострения ХОБЛ были проведены два сходных по дизайну 12-месячных рандомизированных плацебоконтролируемых двойных слепых исследования в параллельных группах - M2-111 и M2-112 . В общей сложности в них участвовали 2686 пациентов. Различия в дизайне исследований заключались в том, что в исследование M2-111 включали пациентов с ХОБЛ в соответствии с критериями Американского торакального общества (АТО), а в M2-112 - с критериями GOLD. При проведении ретроспективного анализа с целью выявить подгруппы пациентов, у которых наблюдался наибольший эффект от лечения рофлумиластом, было показано, что наличие кашля с отделением мокроты коррелирует с более выраженным снижением частоты обострений. У этой категории больных частота обострений при терапии рофлумиластом снизилась на 26,2%, тогда как у пациентов с эмфиземой -на 1,1%. В результате пациенты с клиническими симптомами хронического бронхита были выделены в качестве целевой популяции для дальнейших исследований. Эта категория больных ХОБЛ также характеризовалась функциональными признаками выраженного ограничения бронхиальной проходимости и наличием обострений в анамнезе.

Объединенный анализ двух других 52-недельных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований с применением рофлумиласта (500 мкг 1 раз в сутки, число пациентов в группе терапии рофлумиластом составило 1537 человек) или плацебо (количество пациентов - 1554 человека) показал, что терапия рофлумиластом сопровождалась улучшением ОФВ1 до приема бронходилататора в среднем на 48 мл по сравнению с плацебо (p<0,0001). Рофлумиласт достоверно улучшил также постбронходилатационный ОФВ1 - на 55 мл по сравнению с плацебо (p<0,0001). Улучшение ФВД после применения бронходилататора было достоверным уже через 4 недели применения рофлумиласта и сохранялось на всем протяжении 52-недельного лечебного периода. Полученные данные свидетельствуют, что прием рофлумиласта вызывает дополнительные положительные эффекты при добавлении к терапии бронходилататором. Кроме того, использование рофлумиласта достоверно снизило частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ - на 17% по сравнению с плацебо (p = 0,0003). Это сопровождалось увеличением периода времени до возникновения обострения в группе рофлумиласта по сравнению с группой плацебо (относительный риск 0,89, p = 0,02) .

Эффективность рофлумиласта в комбинации с другими препаратами

Рофлумиласт и длительно действующие бета-2-агонисты. В ранее упоминавшихся 52-недельных исследованиях около половины пациентов продолжали принимать бета-2-агонисты длительного действия во время лечения. В группе лечения рофлумиластом частота обострений снижалась независимо от того, принимали ли пациенты сопутствующую поддерживающую терапию ХОБЛ или нет. Анализ эффектов рофлумиласта в подгруппе пациентов, принимавших бета-2-агонисты длительного действия, выявил, что частота обострений снижалась на 21% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (p = 0,0011) (рис. 1) . Помимо этого лечение рофлумиластом достоверно улучшило показатели ОФВ1 до и после применения бронходилататора по сравнению с плацебо у всех пациентов независимо от того, получали ли они одновременно бета-2-агонисты длительного действия или нет.

Рис. 1. Снижение частоты обострений у больных ХОБЛ при добавлении рофлумиласта (Даксас ®) к терапии длительно действующими бета-2-агонистами (ДДБА)

Данные двух повторных 12-месячных исследований (n=1542) .

Рис. 2. Улучшение функции легких у больных ХОБЛ при добавлении рофлумиласта (Даксас ®) к терапии тиотропием

* p<0,0001.
Изменение ОФВ1 до приема бронходилататора.
Данные 24-недельного исследования (n=743) .

Рофлумиласт и длительно действующие М-холинолитики. Эффекты рофлумиласта изучали в 24-недельном исследовании у пациентов с ХОБЛ, принимавших антихолинергический бронходилататор длительного действия тиотропий . Рофлумиласт при добавлении к терапии тиотропием достоверно улучшал ОФВ1 до и после применения бронходилататора по сравнению с плацебо (p<0,0001) (рис. 2) . Улучшение показателей ФВД становилось очевидным уже через 4-8 недель лечения рофлумиластом и сохранялось на всем протяжении исследования.

Положительные эффекты рофлумиласта и бронходилататоров длительного действия являются аддитивными, поскольку эти препараты обладают разными механизмами действия. Иными словами, добавление к терапии рофлумиласта позволяет получить дополнительные благоприятные эффекты помимо тех, что уже были достигнуты с помощью препаратов первого ряда для поддерживающей терапии ХОБЛ.

Рофлумиласт и ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). В исследованиях М2-111 и М2-112 пациентам разрешалось продолжать лечение ИГКС в дозе, не превышающей эквивалент 2000 мкг беклометазона дипропионата, если они использовали ИГКС в постоянной дозе на протяжении не менее 3 месяцев до включения в исследование. Таким образом, около 60% всех больных (1622 пациента) одновременно с исследуемыми препаратами принимали ИГКС . При объединенном анализе данных этих исследований выяснилось, что рофлумиласт снизил частоту средне-тяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ у пациентов, получавших ИГКС, на 18,8%. Эти данные свидетельствуют о различии механизмов противовоспалительного действия рофлумиласта и ИГКС. Большая способность рофлумиласта снижать количество обострений у пациентов, получающих ИГКС, может частично объясняться тем, что ИГКС принимали пациенты с более тяжелым течением ХОБЛ. Такие больные подвергаются более высокому риску обострения, о чем свидетельствует более высокая частота обострений в группе плацебо у пациентов, получавших ИГКС (0,89 случая в год), чем у не получавших ИГКС (0,46 случая в год). Таким образом, у этой категории больных влияние противовоспалительной терапии на частоту обострений может проявляться в большей степени . Кроме того, у больных ХОБЛ (фенотип с частыми обострениями), которые получали ИГКС, прием рофлумиласта снизил частоту среднетяжелых и тяжелых обострений на 30,2% по сравнению с плацебо . Добавление рофлумиласта повышает эффективность комбинированной терапии у пациентов с ХОБЛ .

Заключение

Имеющиеся на сегодняшний день данные, полученные в ходе крупных клинических исследований, свидетельствуют о большом потенциале рофлумиласта как первого представителя принципиально нового класса препаратов, нацеленных на лечение специфичного для ХОБЛ воспаления. Анализ совокупных результатов показал, что наибольшая эффективность рофлумиласта отмечается у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ с частыми обострениями. Рофлумиласт (Даксас ®) улучшает функцию легких и снижает риск обострений у больных со среднетяжелой, тяжелой и очень тяжелой формой ХОБЛ. Сокращение осложнений не зависит от сопутствующего лечения бета-2-агонистами, холинолитиками (стандартной бронхолитической терапии).
Эта эффективность подтверждается улучшением легочной функции, а также уменьшением частоты обострений при добавлении рофлумиласта к поддерживающей терапии бронходилататорами длительного действия и ИГКС. Рофлумиласт продемонстрировал статистически значимые улучшения ОФВ1 в диапазоне от 48 до 80 мл. Рофлумиласт, в отличие от бронхолитиков, оказывает влияние на причину, а не на ежедневные симптомы заболевания. Действие препарата проявляется в течение нескольких недель. Он обладает длительным эффектом. У пациентов пожилого возраста, женщин и лиц не европеоидной расы общая ингибирующая активность ФДЭ-4 увеличивалась. Ни одно из этих изменений нельзя рассматривать как клинически значимое. Именно поэтому коррекцию доз в отношении этих групп пациентов проводить не рекомендуется.

Особенности применения препарата Даксас ®

Препарат назначают внутрь. Рекомендуемая доза – 500 мкг 1 раз в сутки. Даксас ® применяется длительно. Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течение нескольких недель. Даксас ® не предназначен для лечения острого приступа одышки (острого бронхоспазма).

Тошнота, расстройство желудка и потеря в весе – наиболее частые побочные эффекты, отмеченные у пациентов в ходе четырех крупных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, – были, как правило, умеренными или средней степени тяжести и обычно возникали в течение первых недель применения препарата. Пациентам с недостаточной массой тела следует ее контролировать. В случае необъяснимого уменьшения массы тела (не связанного с диетой или физическими упражнениями) пациенту требуется консультация врача.

Список использованной литературы

Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). 2009 // www.goldcopd.org.
Респираторная медицина. Руководство / Под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. Т. 1. 626 с.
Anthonisen N.R., Connett J.E., Murray R.P. Smoking and lung function of Lung Health Study participants after 11 years // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. Vol. 166. № 5. P. 675-679.
European Lung Foundation. COPD Burden in Europe, 2009 // www. european-lung-foundation.org.
Лещенко И.В. Ключевые вопросы ранней терапии хронической обструктивной болезни легких // Consilium medicum. 2008. Т. 10. № 10. С. 46-50.
Pauwels R.A., Rabe K.F. Burden and clinical features of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) // Lancet. 2004. Vol. 364. № 9434. P. 613-620.
Chapman K.R., Mannino D.M., Soriano J.B. et al . Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 2006. Vol. 27. № 1. P. 188-207.
Halbert R.J., Natoli J.L., Gano A. et al. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis // Eur. Respir. J. 2006. Vol. 28. № 3. P. 523-532.
Domagala-Kulawik J., Hoser G., Dabrowska M. et al. Increased proportion of Fas positive CD8+ cells in peripheral blood of patients with COPD // Respir. Med. 2007. Vol. 101. № 6. P. 1338-1343.
Andreassen H., Vestbo J. Chronic obstructive pulmonary disease as a systemic disease: an epidemiological perspective // Eur. Respir. J. Suppl. 2003. Vol. 46. P. 2s-4s.
Gan WQ., Man S.F., Senthilselvan A., Sin D.D. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis // Thorax. 2004. Vol. 59. № 7. P. 574-580.
Авдеев С.Н . Фенотипы хронической обструктивной болезни легких: особенности терапии // Consilium medicum. Пульмонология. 2010. Т. 12. № 1. С. 23-28.
Burrows B., Fletcher C.M., Heard B.E. et al . The emphysematous and bronchial types of chronic airways obstruction. A clinicopathological study of patients in London and Chicago // Lancet. 1966. Vol. 1. № 7442. P. 830-835.
Vestbo J., Anderson W., Coxson H.O. et al. Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate End-points (ECLIPSE) // Eur. Respir. J. 2008. Vol. 31. № 4. P. 869-873.
Agusti A., Calverley P.M., Celli B. et al . Characterization of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort // Respir. Res. 2010. Vol. 11. P. 122.
Овчаренко С.И., Капустина В.А. Хроническая обструктивная болезнь легких - проблема женского здоровья // Consilium medicum. 2011. Т. 13. № 6. С. 55-58.
Spencer S., Calverley P.M., Burge P.S. et al . Impact of preventing exacerbations on deterioration of health status in COPD // Eur. Respir. J. 2004. Vol. 23. № 5. P. 698-702.
Soler-Cataluna J.J., Martinez-Garcia M.A., Roman S.P. et al . Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 2005. Vol. 60. № 11. P. 925-931.
Seemungal T.A., Donaldson G.C., Paul E.A. et al . Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. Vol. 157. № 5. Pt. 1. P. 1418-1422.
Hatzelmann A., Morcillo E.J., Lungarella G. et al. The preclinical pharmacology of roflumilast - a selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease // Pulm. Pharmacol. Ther. 2010. Vol. 23. № 4. P. 235-256.
Soto F.J., Hanania N.A. Selective phosphodiesterase-4 inhibitors in chronic obstructive lung disease // Curr. Opin. Pulm. Med. 2005. Vol. 11. № 2. P. 129-134.
Calverley P.M., Sanchez-Toril F., McIvor A. et al . Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. Vol. 176. № 2. P. 154-161.
Grootendorst D.C., Gauw S.A., Verhoosel R.M. et al . Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD // Thorax. 2007. Vol. 62. № 12. P. 10811087.
Wang D., Cui X. Evaluation of PDE4 inhibition for COPD // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2006. Vol. 1. № 4. P. 373-379.
Rennard S.I., Calverley P.M., Goehring U.M. et al. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast - the importance of defining different subsets of patients with COPD // Respir. Res. 2011. Vol. 12. P. 18.
Calverley P.M., Rabe K.F., Goehring U.M. et al . Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials // Lancet. 2009. Vol. 374. № 6991. P. 685-694.
Rabe K.F., Bateman E.D., O.Donnell D. et al . Roflumilast - an oral antiinflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366. № 9485. P. 563571.
Hanania N.A., Brose M., Larsson T. et al. Efficacy of roflumilast in patients receiving concomitant treatments for chronic obstructive pulmonary disease over 12 months // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. Vol. 181. Abstract A4435.
Fabbri L.M., Calverley P.M., Izquierdo-Alonso J.L. et al . Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with long acting bronchodilators: two randomised clinical trials // Lancet. 2009. Vol. 374. № 9691. P. 695-703.
Calverley P.M., Martinez F.J., Goehring U.M. et al . Defining patient populations in COPD: experience with roflumilast. 7th International Multidisciplinary Conference on Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD7). Birmingham, UK: 30 June - 2 July, Poster 48. 2010. www.copdconferences.org.
Ito K., Ito M., Elliott W.M. et al. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. № 19. P. 1967-1976.
Calverley P.M., Martinez F.J., Fabbri L.M. et al . Does roflumilast decrease exacerbations in severe COPD patients not controlled by inhaled combination therapy? The REACT study protocol // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2012. Vol. 7. P. 375-382.

Июнь 2013 г.

Тематический выпуск: Фармакология препаратов, влияющих на
ОБЗОР

Новые данные о рофлумиласте, ингибиторе фосфодиэстеразы 4, для лечения хронических обструктивных заболеваний легких

Клаус Ф. Рабе
Медицинский факультет Университета г. Кипь, Госпиталь Гооссхансдорф, Центр пульмонологии и торакальной хирургии, Гооссхансдорф, Германия

Фосфодиэстераза 4 (ФДЭ4) относится к семейству ферментов ФДЭ, который инактивирует циклический аденозинмонофосфат и циклический гуанозинмонофосфат. ФДЭ4 - основная изоформа ФДЭ, встречающаяся в клетках, вовлеченных в воспалительные заболевания дыхательных путей, в том числе хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ). ХОЗЛ является заболеванием, которое можно предотвратить и лечить. Оно характеризуется ограничением скорости воздушного потока, которое обратимо не полностью. Хронические прогрессирующие симптомы, в частности диспноэ , хронический бронхит и ухудшение общего состояния здоровья, более выражены у пациентов с частыми эпизодами обострений. Хотя в настоящее время несколько ингибиторов ФДЭ4 проходят клинические испытания, рофлумиласт , высокоселективный ингибитор ФДЭ4 , является первым в своем классе, получившим лицензию и недавно одобренным в нескольких странах для перорального лечения тяжелых стадий ХОЗЛ (прием 1 раз в день). Клинические исследования продемонстрировали, что рофлумиласт улучшает функцию легких и уменьшает частоту обострений ХОЗЛ . Более того, его уникальный механизм действия позволяет влиять на воспалительные процессы, лежащие в основе ХОЗЛ . Рофлумиласт эффективен при совместном применении с любыми бронходилататорами, а также у пациентов, получающих ингаляционные кортикостероиды. Таким образом, рофлумиласт представляет собой важное дополнение к имеющимся методам лечения ХОЗЛ , ассоциированным с хроническим бронхитом, включая тех пациентов, у которых симптоматика сохраняется, несмотря на проводимую терапию. В данной статье рассмотрены несколько ингибиторов ФДЭ4 , с акцентом на фармакокинетике, эффективности и безопасности рофлумиласта . В частности, рассмотрено влияние рофлумиласта на функцию легких и обострения, обмен глюкозы и потерю массы тела, а также его совместное использование с β2-агонистами длительного действия и антихолинергическими препаратами короткого действия.

Статьи
Данная статья является частью тематического выпуска, посвященного фармакологии препаратов, влияющих на дыхательную систему. Для просмотра других статей см. http://dx.doi.org/10.1111/bph.2011.163.issue-1 .

Сокращения
AUC - площадь под концентрационной кривой; ИМТ - индекс массы тела; цАМФ - 3"5"-циклический аденозинмонофосфат; цГМФ - 3’5"-циклический гуанозинмонофосфат; Сmах - максимальные концентрации в плазме; ХОЗЛ - хроническое обструктивное заболевание легких; CYP - цитохром Р450; СД2 - сахарный диабет 2 типа; ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 с.; ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких; ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1; GOLD - Глобальная инициатива по хроническому обструктивному заболеванию легких; ИКС - ингаляционные кортикостероиды; ДДБА - β2-агонисты длительного действия; среднее НК - среднее значение методом наименьших квадратов; ФДЭ4 - фосфодиэстераза 4; АХП короткого действия - антихолинергические препараты короткого действия; SGRQ (St. George"s Respiratory Questionnaire) - опросник госпиталя Св. Георгия; t1/2 ~ период полувыведения; оФДЭ4и - общее ингибирование ФДЭ4.

Исследование
М2-107 (Rabe et al, 2005)
Пациенты
N=1411. ОФВ, после приема бронходилататора 30-80% от должного; ОФВ,: ФЖЕЛ после приема бронходилататора < 70%
Схема исследования:
Лечение
Рофлумиласт 250 мкг (п=576) или Рофлумиласт 500 мкг достоверно улучшал ОФВ, после приема 500 мкг (п=555) или плацебо (п=280) бронходилататоров, по сравнению с плацебо (различие 97 мл, один раз в день в течение 24 недель
Основные результаты
Рофлумиласт 500 мкг достоверно улучшал ОФВ1 до приема бронходилататоров по сравнению с плацебо (различие 97 мл, Р<0,0001), и связанное с состоянием здоровья качество жизни

М2-111. Данные в файле Nycomed GmbH (Nycomed GmbH, 2010a)
Пациенты
N=1176, ОФВ,: ФЖЕЛ после приема бронходилататора < 70% ОФВ, после приема бронходилататора <50% от должного
Схема исследования:
Мультицентровое, двойное слепое исследование в параллельных группах
Лечение
Рофлумиласт 500 мкг (n=568) или плацебо (n=608) один раз в день в течение 52 недель
Основные результаты
Рофлумиласт 500 мкг достоверно улучшал ОФВ1 до приема бронходилататоров по сравнению с плацебо (различие 36 мл, Р<0,0001). Рофлумиласт 500 мкг достоверно улучшал ОФВ1 после приема бронходилататоров по сравнению с плацебо (различие 38 мл, Р<0,0001)

M2-112 (Calverley et al, 2007)
Пациенты
N=1513. ОФВ, после приема бронходилататора < 50% от должного ОФВ1: ФЖЕЛ после приема бронходилататора < 70%
Схема исследования:
Мультицентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование в параллельных группах (идентичное исследованию М2-111)
Лечение
Рофлумиласт 500 мкг один раз в день или плацебо в течение 1 года. Примечание: в отличие от исследования М2-124/125, у пациентов в данном исследовании не обязательно должны были быть симптомы хронического бронхита или обострения в анамнезе
Основные результаты
ОФВ1 после приема бронходилататоров увеличивался на 39 мл при использовании рофлумиласта , по сравнению с плацебо, в течение 52 недель (Р=0,001). Средняя частота обострений на пациента в год была низкой и сравнимой (0,86 против 0,92 для рофлумиласта и плацебо соответственно). В ретроспективном анализе частота обострений на пациента в год на стадии заболевания IV (по GOLD) была на 36% меньше у пациентов, получавших рофлумиласт, чем у пациентов, получавших плацебо (1,01 против 1,59 соответственно; Р=0,024)

M2-124 (Calverley et al, 2009)
Пациенты
N=1523. ОФВ, после приема бронходилататора < 50% от должного, симптомы бронхита , обострения в анамнезе
Схема исследования:
Лечение
Рофлумиласт 500 мкг (n=765) один раз в день или плацебо (п=758) в течение 1 года
Основные результаты
ОФВ1 до приема бронходилататоров увеличился в группе рофлумиласта на 46 мл, но практически не изменился (увеличение на 8 мл) в группе плацебо (Р=0,0003). Отмечено также снижение на 14,9% частоты обострений в группе рофлумиласта по сравнению с плацебо (Р=0,0278)

M2-125 (Calverley et al, 2009)
Пациенты
N=1568. ОФВ, после приема бронходилататора < 50% от должного, симптомы бронхита , обострения в анамнезе
Схема исследования:
Мультицентровое, двойное слепое, рандомизированное исследование в параллельных группах
Лечение
Рофлумиласт 500 мкг один раз в день (п=772) или плацебо (п=796) в течение 1 года
Основные результаты
Рофлумиласт увеличивал ОФВ1 до приема бронходилататоров на 33 мл, по сравнению со снижением на 25 мл в группе плацебо (Р<0,0001). Рофлумиласт также снижал частоту обострений ХОЗЛ умеренной или высокой степени тяжести, по сравнению с плацебо, на 18,5%; Р=0,0035

M2-127 (Fabbri et al, 2009)
Пациенты
N=933
Схема исследования:
Лечение
Рофлумиласт 500 мкг (n=466) или плацебо (n=467) один раз в день в течение 24 недель, дополнительно к сальметеролу (50 мкг дважды в день)
Основные результаты
По сравнению с плацебо, рофлумиласт достоверно увеличивал ОФВ1 до приема бронходилататоров на 49 мл (Р<0,0001) у пациентов, получавших сальметерол. Аналогичные улучшения ОФВ1 были отмечены после приема бронходилататоров. Более того, рофлумиласт оказывал положительный эффект на другие параметры функции легких и некоторые параметры, указываемые пациентами
По сравнению с плацебо, рофлумиласт достоверно увеличивал ОФВ1 до приема бронходилататоров на 80 мл (Р<0,0001) у пациентов, получавших тиотропий. Аналогичные улучшения ОФВ1 были отмечены после приема бронходилататоров. Более того, рофлумиласт оказывал положительный эффект на другие параметры функции легких и некоторые параметры, указываемые пациентами

M2-128 (Fabbri et al, 2009)
Пациенты
N=743
ОФВ1 после приема бронходилататора 40-70% от должного
Схема исследования:
Двойное слепое, рандомизированное, мультицентровое исследование в параллельных группах
Лечение
Рофлумиласт 500 мкг (n=371) или плацебо (n=372) один раз в день в течение 24 недель, дополнительно к тиотропию (10 мкг один раз в день)
Основные результаты
ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1 с; ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких; GOLD - Глобальная инициатива по хроническому обструктивному заболеванию легких.

Рисунок 3.
Эффективность лечения рофлумиластом в зависимости от тяжести заболевания и частоты умеренных или тяжелых обострений ХОЗЛ (Rennard et al, 2011). Доверительный интервал составляет 95% (по данным BioMed Central).

В исследование М2-128 были включены пациенты с более выраженными симптомами хронического кашля с мокротой и частым использованием β2-агонистов короткого действия. Пациенты были случайным образом распределены на группы, получавшие 500 мкг рофлумиласта или плацебо один раз в день в течение 24 недель, дополнительно к параллельно проводимому лечению сальметеролом (50 мкг два раза в день, n=933) или тиотропием (18 мкг один раз в день, n=743).
В исследовании с использованием сальметерола средний показатель ОФВ1 до применения бронходилататора улучшился на 49 мл в группе, получавшей рофлумиласт 500 мкг, по сравнению с плацебо (Р<0,0001). В исследовании с использованием тиотропия улучшение составляло 80 мл (Р<0,0001). Более того, подобные улучшения ОФВ1 были отмечены и после применения бронходилататора в группе, получавшей рофлумиласт 500 мкг - на 60 мл и 81 мл, по сравнению с плацебо, для сальметерола и тиотропия соответственно (в обоих случаях Р<0,0001). С учетом исходно низкой обратимости бронхиальной обструкции у данных пациентов (частичная обратимость при использовании альбутерола < 12%), данные улучшения ОФВ1 показали, что рофлумиласт может обеспечивать дополнительные преимущества для пациентов, уже получающих терапию бронходилататорами пролонгированного действия. Хотя данные исследования были направлены на изучение улучшения функции легких, в исследовании М2-127 отмечено уменьшение средней годовой частоты обострений (умеренной тяжести или тяжелых) на 36,8% (Р=0,0315; post-hoc анализ). Данное снижение не было достоверным в исследовании М2-128: сопутствующее лечение рофлумиластом снизило среднюю годовую частоту обострений (умеренной тяжести или тяжелых) на 23,2% (отношение частот =0,768; Р=0,196; рисунок 4) (Chapman и Rabe, 2010). Низкая частота обострений в 6-месячных исследованиях, по сравнению с 12-месячными, представлена на рисунке 4. Разумеется, данные 6-месячные исследования при ХОЗЛ умеренной или высокой степени тяжести могли быть недостаточно продолжительными для адекватного изучения влияния на частоту обострений. Более того, не все пациенты, включенные в данные программы, имели риск обострений или обострения в анамнезе.

Для дальнейшего изучения эффективности рофлумиласта у пациентов, параллельно получающих другие препараты, был проведен сводный анализ исследований М2-124 и М2-125. Данный анализ был направлен на изучение влияния рофлумиласта на частоту обострений, не только при использовании бронходилататоров пролонгированного действия, но и ИКС (Bateman et al., неопубликованные данные). Средняя частота умеренных или тяжелых обострений на пациента в год у больных, получающих рофлумиласт , была достоверно ниже, чем у пациентов, получающих плацебо, независимо от сопутствующего применения ДДБА (20,7%; Р=0,0110), АХП короткого действия (13,1%; Р=0,0458) или предшествовавшего лечения ИКС (19,3%; Р=0,0038, все предварительные анализы). ОФВ1 как до приема бронходилататоров (улучшение на 48 мл), так и после их применения (улучшение на 55 мл), также достоверно увеличился у пациентов, получавших рофлумиласт, по сравнению с плацебо, независимо от параллельного использования ДДБА, АХП короткого действия или предшествовавшего лечения ИКС (Р<0,0001). Более того, пациенты, получавшие сопутствующую терапию ИКС , хорошо отвечали на терапию рофлумиластом. По данным двух других 12-ме- сячных исследований (М2-111 и М2-112), снижение частоты обострений по сравнению с плацебо составило 18,8% (Р=0,014) (Rennard et al., 2011). Эти данные, наряду с результатами исследований М2-127 и М2-128 (рисунки 4 и 5) (Calverley et al., 2009; Fabbri et al., 2009; Bateman et al., неопубликованные данные), подтверждают точку зрения о необходимости добавления рофлумиласта в схему лечения пациентов, у которых симптомы заболевания адекватно не контролируются другими методами.

Рисунок 4.

Влияние рофлумиласта 500 мкг или плацебо на частоту умеренных или тяжелых обострений у пациентов, получающих сопутствующую терапию антихолинергическими препаратами короткого действия или р2‘агонистзми длительного действия в исследованиях М2-124, М2-125 (12-месячные исследования), М2-127 (совместное использование с сальметеролом) и М2-128 (совместное использование с тиотропием) (Calverley et al., 2009; Fabbri et al., 2009; Bateman et al., неопубликованные данные).

Безопасность
В клинических исследованиях, проведенных к настоящему времени, рофлумиласт в целом хорошо переносился. Наиболее частые нежелательные явления, которых следует ожидать при использовании ингибиторов ФДЭ4 , в основном касаются желудочно-кишечного тракта и потери веса. В сводном анализе данных у более чем 6000 пациентов, получавших рофлумиласт в клинических исследованиях, общая частота нежелательных явлений была сходна с таковой среди пациентов, получавших плацебо (Calverley et al., 2010а). Более высокая частота случаев диареи, снижения веса, тошноты, головной боли, боли в спине, бессонницы, снижения аппетита и головокружения отмечалась при приеме рофлумиласта 500 мкг, по сравнению с плацебо. Напротив, частота обострений ХОЗЛ , диспноэ, инфекций верхних дыхательных путей, бронхита, пневмонии и гипертензии при использовании рофлумиласта 500 мкг была ниже, чем при применении плацебо (Calverley et al., 2010b) (таблица 3). В сводном анализе исследований М2-124 и М2-125 (базовые исследования по ХОЗЛ) при приеме рофлумиласта отмечен ряд нежелательных явлений со стороны центральной нервной системы, в частности бессонница, тошнота, головная боль, а также нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (преимущественно диарея). Рвота не отмечалась, в отличие от исследований по изучению циломиласта (Calverley et al., 2009). Побочные эффекты были наиболее выражены в первые 4-12 недель лечения и имели слабо или умеренно выраженную интенсивность. В данном анализе не было выявлено случаев брыжеечного васкулита - наиболее частого клинического проявления ишемического колита (Nycomed GmbH, 2009). Также не отмечена нейро- или кардиотоксичность. Частота нежелательных явлений составляла 67% при использовании рофлумиласта и 62% - при использовании плацебо; серьезные нежелательные явления были отмечены в 19 и 22% случаев соответственно. Прекращение лечения из-за нежелательных явлений в 12-месячных исследованиях М2-124 и М2-125 было более частым при использовании рофлумиласта (14%), чем плацебо (11%).

Нежелательные явления, характерные для класса ингибиторов ФДЭ4
Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта являются характерными для класса ингибиторов ФДЭ4 (Spina, 2003). Исследования возможной причины данных эффектов были направлены на изучение распределения изоформ ФДЭ4 в тканях. Например, ФДЭ4В является доминирующим подтипом ФДЭ4 в моноцитах и нейтрофилах. Считается, что она играет основную роль в воспалительных процессах (Wang et al., 1999), в то время как ФДЭ40 выра- женно экспрессируется в легких, коре, мозжечке и Т-клетках (Erdogan и Houslay, 1997; Jin et al., 1998) и играет важную роль в сокращении гладкой мускулатуры дыхательных путей (Mehats et al., 2003). Исследования на мышах дали основание полагать, что ФДЭ40 является основной изоформой фермента, связанной с возникновением рвоты (Robichaud et al. 2002), в то время как ФДЭ4В, видимо, является главной изоформой, ответственной за опосредованное высвобождение фактора некроза опухоли-α (Jin и Conti, 2002). Кроме того, связывание ингибиторов ФДЭ4 нарушает N-терминальную доменную структуру. Видимо, существует два участка связывания: высокоаффинный участок с КІ, приблизительно в 50- 1000 раз превышающей таковую в низкоаффинном участке. Высокоаффинное связывание преобладает в центральной нервной системе, в то время как низкоаффинное связывание преобладает в воспалительных клетках, что приводит к важным клиническим различиям фармакологических свойств ингибиторов (Halpin, 2008). Были предложены стратегии улучшения терапевтического соотношения ингибиторов ФДЭ4, например, выявление изоформ, которые экспрессируются только при воспалительном процессе при ХОЗЛ (ФДЭ4А4), или разработка ингибиторов с двойной специфичностью, связывающихся с ФДЭ4 и одной из ФДЭ1, ФДЭЗ или ФДЭ7 (Giembycz, 2005). Разумеется, по мере развития исследования картина становится более полной. Комплексное расположение транскрипционных единиц и множество промоторов привели к идентификации более 20 изоформ ФДЭ4 (вариантов сплайсинга) с уникальной N-терминальной последовательностью, что предполагает комплексные механизмы регуляции и внутриклеточную обособленность (Peter et al., 2007). Хотя рофлумиласт демонстрирует сходную специфичность с ФДЭ404 и другими подтипами, нежелательные явления со стороны желудочно- кишечного тракта были менее выраженны, чем при использовании других ингибиторов ФДЭ4 . Например, циломиласт является в 10 раз более селективным к ФДЭ4Э, чем другие изоформы, и эта селективность по отношению к нейронам, экспрессирующим ФДЭ4Э и индуцирующим тошноту, может объяснить более низкую переносимость, отмеченную для данного вещества (Lipworth, 2005).

Рисунок 5.
Влияние рофлумиласта 500 мкг или плацебо на ОФВ1 до приема бронходилататоров у пациентов, получающих параллельно АХП короткого действия или β2-агонисты пролонгированного действия в исследованиях М2-124 и М2-125 (12-месячные исследования), а также у пациентов, рандомизированных для одновременного приема рофлумиласта или плацебо с сальметеролом (М2-127) либо одновременного приема рофлумиласта или плацебо с тиотропием (М2-128) (Calverley et al., 2009; Fabbri et al., 2009; Bateman et al., неопубликованные данные).

Потеря веса и метаболизм глюкозы
У пациентов, получавших рофлумиласт, отмечалась потеря веса (Stanescu et al., 1996; Calverley et al., 2009). Также она отмечалась при использовании неселективного ингибитора ФДЭ теофиллина (Boswell-Smith et al., 2006а). Исследования механизма липолиза в человеческих адипоцитах выявили, что ФДЭЗВ и ФДЭ4 регулируют уровни цАМФ, который влияет на активацию/фосфорилирование АМФ-активируемой протеинкиназы, влияя таким образом на липо- лиз (Omar et al., 2009). Показано, что ролипрам, селективный ингибитор ФДЭ4 , повышает в плазме крыс уровень глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Это дает основание полагать, что ФДЭ40 может играть важную роль в регуляции внутриклеточного цАМФ, связанного с регуляцией высвобождения ГПП-1 (Ong et al., 2009). Более того, аналоги ГПП-1, применяемые для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2), вызывали снижение веса у тучных пациентов, не страдающих СД2 (Astrup et al., 2009).
Сводный анализ базовых исследований при ХОЗЛ (М2-124 и М2- 125) показал, что доля пациентов с потерей веса была выше в группе, получавшей рофлумиласт , чем в группе плацебо (Calverley et al., 2009). При этом потеря веса, наблюдавшаяся при использовании рофлумиласта , была в целом небольшой (<3% от исходного веса). Масса тела пациентов в группах плацебо оставалась практически неизменной. Основная потеря веса наблюдалась в течение первых 6 месяцев лечения и была частично обратимой в течение 12 недель после прекращения лечения (Martinez et al., 2010). При стратификации по индексу массы тела (ИМТ) во всех подгруппах пациентов зафиксирована более выраженная потеря массы тела при использовании рофлумиласта , чем плацебо. Наиболее выраженное изменение веса наблюдалось среди тучных пациентов; в данной подгруппе также отмечалась наибольшая доля пациентов с потерей веса, оцениваемой как клинически значимая (16,5% пациентов против 9,1% в подгруппе избыточного веса, 12,3% в подгруппе нормального веса и 12,6% в подгруппе сниженного веса). У пациентов в подгруппе с пониженной массой тела не зафиксирована более выраженная потеря веса, чем у пациентов в других категориях, распределенных согласно индексу массы тела (Calverley et al., 2010b). Исходя из того, что ФДЭ вовлечены в процесс липолиза, можно ожидать, что потеря веса тела при использовании рофлумиласта в основном связана с потерей массы жировой ткани. Биоимпедансометрия в исследовании М2-128, проводимая для изучения влияния рофлумиласта на изменение веса тела (как часть оценки безопасности), показала, что при использовании рофлумиласта снижение индекса массы без жировой ткани наиболее выраженно в течение первых 4 недель, затем до конца лечения наступает фаза плато (Wouters et al., 2010b). Напротив, соответствующие значения ИМТ прогрессивно снижались в течение б- месячного исследования; это снижение замедлялось спустя 3-4 месяца, затем достигало фазы плато. Отличие между массой без жировой ткани и ИМТ соответствовало уменьшению массы жировой ткани. К концу 6-месячного периода практически две трети случаев снижения веса (-2,1 кг) были связаны с потерей массы жировой ткани. Данные изменения были обратимы после прекращения приема исследуемого препарата (Wouters et al., 2010b). Полученные данные соответствуют данным Losco et al. (2004), который также обнаружил связь между потерей веса и потерей массы жировой ткани при использовании ингибитора ФДЭ4, SCH351591, у обезьян (Losco et al., 2004). В данном исследовании потеря веса была дозозависимой и достигала фазы плато в течение 2-3 недель; некоторые животные (самцы) постепенно вновь набирали вес.
Поскольку ХОЗЛ ассоциируется с инсулинорезистентностью и повышенным риском развития СД2 (Bolton et al., 2007), что может быть результатом системного повышения уровня провоспалительных молекул, приводящих к нарушению процессов метаболизма и инсу- линорезистентности, представляется интересным изучение влияния рофлумиласта на обмен глюкозы, конституцию и вес тела у пациентов с диабетом. В сводном анализе исследований рофлумиласта у пациентов, страдающих сахарным диабетом и получавших рофлумиласт, не зафиксировано изменений уровня глюкозы в крови, как натощак, так и после приема пищи [сводный анализ базовых исследований при ХОЗЛ (М2-124 и М2-125)], или даже некоторое снижение уровней глюкозы (сводный анализ исследований по безопасности при ХОЗЛ , данные 14 исследований по безопасности). Пациенты с диабетом, получавшие плацебо, демонстрировали повышение уровней глюкозы от первого до последнего визита (Wouters et al., 2010а). У пациентов, не страдавших диабетом, отменено незначительное повышение уровней глюкозы от первого до последнего визита в обеих группах лечения. Различие в уровнях глюкозы в крови между группами пациентов, принимавших рофлумиласт и плацебо, было статистически достоверным только среди пациентов с диабетом в сводной группе по изучению безопасности при ХОЗЛ (Р=0,0135) (Wouters et al., 2010а).

Таблица 3.
Частота нежелательных явлений (НЯ) при использовании рофлумиласта (сводный отчет по безопасности при ХОЗЛ) (Calverley et al., 2010b)

	Рофлумиласт 500 мкг/день (n =5766) n (%)	Плацебо (n =5491) n (%)
Пациенты с НЯ
Пациенты с СНЯ
Смертельные исходы
НЯ с предполагаемой (исследователем) причинностью
Прекращение участия в исследовании из-за НЯ
Наиболее частые нежелательные явления (частота >2% пациентов в любой группе лечения)
Инфекции и инвазии
Назофарингит
Инфекции верхних дыхательных путей


Пневмония
Заболевания дыхательной системы и органов средостения
ХОЗЛ (обострение)

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта


Обследования
Снижение веса
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль
Головокружение
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани
Боль в спине
Расстройства общего характера
Психические нарушения
Бессонница
Нарушения со стороны сердца
Нарушения метаболизма и питания
Снижение аппетита
Травмы, отравления и сложности процедуры введения
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сосудистые нарушения
Гипертензия
Новообразования (доброкачественные, злокачественные, неопределенные)

MedDRA - Медицинский словарь для регуляторных мероприятий; СНЯ - серьезное нежелательное явление

В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании рофлумиласта (500 мкг один раз в день) среди 205 пациентов с недавно диагностированным СД2, ранее не принимавших терапию (исследование М2-401), уровни глюкозы в плазме снижались достоверно лучше в группе рофлумиласта , чем в группе плацебо [среднее по методу наименьших квадратов (НК) (стандартная ошибка, СО) отличие -1,04 (0,30), Р = 0,0006] (Wouters et al., 2010а). Выраженное уменьшение ответной реакции глюкагона после пробного завтрака отмечалось в группе рофлумиласта , повышение уровня глюкозы после пробного завтрака в данной группе было также снижено (EFM Wouters, неопубликованные данные). Пациенты в обеих группах теряли вес в течение всего исследования; НК среднее (СО) -1,9 кг (0,3) против -1,2 кг (0,3) для рофлумиласта против плацебо, соответственно [НК среднее (СО) отличие -0,7 кг (0,4), Р=0,0584] (EFM Wouters, неопубликованные данные). Сахарный диабет 2 типа характеризуется резко сниженной ответной реакцией инкретина или полным ее отсутствием (Nauck et al., 1986). Выявленные эффекты рофлумиласта на уровни глюкагона и глюкозы, а также его влияние на вес, могут приводить к высвобождению инкретин-гастроинтестинальных гормонов эндокринными клетками дистальных отделов подвздошной и толстой кишки в ответ на потребление пищи, с последующим усилением секреции инсулина (Holst, 2007).

Прочие нежелательные эффекты
Отмечены нежелательные явления со стороны сердечнососудистой системы при использовании некоторых ингибиторов ФДЭ4 , в частности ролипрама (Larson et al., 1996) и SCH351591 (Losco et al„ 2004). В отчетах по безопасности рофлумиласта частота нежелательных явлений со стороны сердца была аналогичной в группах рофлумиласта 500 мкг и плацебо (5,7% против 5,9%) (Calverley et al., 2010а).
Среди прочих нежелательных явлений, которые предположительно являются следствием применения ингибиторов ФДЭ4 , анализы результатов исследования по безопасности рофлумиласта не выявили причин для беспокойства в отношении просудорожных эффектов, инфекций или новообразований (Calverley et al., 2010а). Более того, просудорожный эффект рофлумиласта невозможен, исходя из его селективности к ФДЭ4. В клинических исследованиях при ХОЗЛ отличий в частоте нежелательных явлений, связанных с просудорожной активностью (например, эпилепсии, частичных судорог, судорог petit mal), между группами рофлумиласта и плацебо не было выявлено (Calverley et al., 2010а). Частота инфекций была сходной во всех группах: 27,5% в группе плацебо, 23,6% в группе рофлумиласта 250 мкг и 25,9% - при использовании ХОЗЛ , являлись солидными (175/185; (Calverley et al, 2010b). Известно, что они развиваются в течение нескольких лет до постановки диагноза. Риск развития опухоли, как нежелательного явления, не увеличивался, а оставался постоянным в течение всего периода лечения сроком до 1 года, что дает основание предполагать отсутствие причинной связи с лечением рофлумиластом . Более того, эти явления были обнаружены в течение первых 6 месяцев лечения без отличий в частоте между плацебо и рофлумиластом , что также не согласуется с причинной связью с лечением.
В сводном анализе по безопасности при ХОЗЛ психические нарушения отмечались у 6,0% пациентов, получавших рофлумиласт 500 мкг, по сравнению с 3,0% - у пациентов, получавших плацебо. Не было обнаружено большего количества случаев депрессии (1,21% против 0,82%) и суицидальных настроений/попыток (0,03% против 0,02%) при использовании рофлумиласта 500 мкг по сравнению с плацебо, и в целом это касалось весьма незначительного количества пациентов (Food and Drug Administration, 2010). Частота завершенных суицидов у пациентов, получавших рофлумиласт в сводном анализе по безопасности при ХОЗЛ (два в группе 500 мкг и один в группе 250 мкг против 0 в группе плацебо), недавно была идентифицирована как причина для существенного беспокойства Food and Drug Administration США (Food and Drug Administration, 2010); при этом ни один из случаев не был признан связанным с изучаемым лечением.

Заключение
Используемая в настоящее время терапия ХОЗЛ предполагает дифференцированный подход, при котором пациенты вначале получают бронходилататоры β2-агонисты или антихолинергические препараты), затем при необходимости в схему лечения могут быть введены противовоспалительные средства (ингаляционные или пероральные кортикостероиды). Разумеется, такой подход имеет ограниченную эффективность при этом заболевании, что связано с широким разнообразием клинических проявлений.
Ингибиторы ФДЭ4 - первый новый класс препаратов, который был введен в схемы лечение ХОЗЛ за последнее десятилетие. Рофлумиласт является первым зарегистрированным препаратом этого класса, который в странах Европейского Союза показан для поддерживающей терапии тяжелого ХОЗЛ , ассоциированного с хроническим бронхитом и частыми обострениями в анамнезе, как дополнительное средство к бронходилатационной терапии. Клинические исследования показали, что рофлумиласт улучшает функцию легких и, что более важно, уменьшает частоту обострений при ХОЗЛ . Более того, его механизм действия предоставляет уникальный подход влияния на воспалительный процесс, лежащий в основе ХОЗЛ , по сравнению с другими доступными в настоящее время препаратами. Рофлумиласт эффективен при совместном применении со всеми формами бронходилататоров, даже у тех пациентов, которые уже получают ИКС . Таким образом, рофлумиласт является важным дополнением к существующей терапии для пациентов с ХОЗЛ и хроническим бронхитом , включая тех пациентов, у которых сохраняются симптомы, несмотря на проводимое лечение.

Основным действием ингибиторов фосфодиэстеразы-4 является подавление воспаления путем блокирования распада внутриклеточной цАМФ. Ингибитор фосфодиэстеразы-4 рофлумиласт был одобрен для применения только в некоторых странах. Этот препарат используется внутрь 1 раз в день и не обладает непосредственной бронхолитической активностью, хотя выявлено, что он вызывает увеличение ОФВ 1 у пациентов, употребляющих салметерол или тиотропий. Рофлумиласт позволяет снизить частоту среднетяжелых и тяжелых обострений, при которых требуется применение ГКС, на 15–20% у пациентов с хроническим бронхитом, тяжелой и крайне тяжелой ХОБЛ и наличием обострений в анамнезе (уровень доказательности А) . Влияние рофлумиласта на функцию легких было исследовано также при добавлении его к терапии длительнодействующими бронхолитиками (уровень доказательности А), тогда как влияние препарата непосредственно на состояние пациента, а особенно на развитие осложнений, по-прежнему не ясно. Дополнительных и сравнительных исследований рофлумиласта и ингаляционных ГКС не проводилось.

Побочные эффекты. У ингибиторов фосфодиэстеразы-4 больше побочных эффектов, чем у ингаляционных препаратов для лечения ХОБЛ. Наиболее частыми из них являются тошнота, снижение аппетита, боли в животе, диарея, нарушение сна и головная боль. Появление побочных эффектов приводило к отказу от применения препарата в ходе клинических исследований в группах, принимающих рофлумиласт. Побочные эффекты появляются обычно в начале приема препарата, а затем, при продолжительном лечении, сходят на нет. В контролируемых исследованиях при применении рофлумиласта наблюдалась не до конца ясная потеря массы тела в среднем на 2 кг, что заставляет мониторировать массу тела и избегать назначения препарата у истощенных пациентов. Рофлумиласт и теофиллин не следует назначать в комбинации.

ГЛАВА 16. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА БРОНХИАЛЬНУЮ ПРОХОДИМОСТЬ

Бронхорасширяющие ЛС по механизму действия подразделяют на следующие группы.

Стимуляторы адренорецепторов:

- α- и β-адреностимуляторы - эпинефрин (см. гл. 11);

- β 1 - и β 2 -адреностимуляторы (неселективные) - изопреналин, орципреналин;

- β 2 -адреностимуляторы селективные короткого (сальбутамол, тербуталин, фенотерол) и длительного (формотерол, салметерол, индакатерол) действия;

Симпатомиметики (эфедрин).

М-Холиноблокаторы:

Короткого действия (ипратропия бромид, тровентол);

Длительного действия (тиотропия бромид).

Блокаторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) - неспецифические блокаторы ФДЭ III-IV типов (теофиллин) и специфические блокаторы ФДЭ IV типа (рофлумиласт и циломиласт).

Комбинированные препараты короткого действия - беродуал (ипратропия бромид + фенотерол) и комбивент (ипратропия бромид + сальбутамол).

16.1. β-АДРЕНОСТИМУЛЯТОРЫ

Бронхорасширяющий эффект ЛС этой группы реализуется через стимуляцию β 2 -адренорецепторов, что приводит к активации аденилатциклазы, увеличению образования цАМФ, стимулирующей работу кальциевого насоса. В результате снижается концентрация Са 2 + в ГМК и расслабляются мышцы бронхов.

Классификация

Принято подразделять:

Неселективные β 1 - и β 2 -адреностимуляторы - изопротеренол (препарат в настоящее время не применянется в качестве бронхолитика) и орципреналин;

Селективные β 2 -адреностимуляторы:

Короткого действия (сальбутамол, тербуталин, фенотерол);

Длительного действия (салметерол, формотерол, индакатерол). β 2 -Адренорецепторы представляют собой трансмембранные рецепторы, связанные с регуляторными G-протеинами. Строение β 1 - и β 2 -адренергических рецепторов гомологично на 48,9%. Средства, стимулирующие β 2 -адренорецепторы, в той или иной степени способны стимулировать β 2 - и β 3 -адренорецепторы. Современные препараты этой группы обладают высокой селективностью в отношении β 2 -подвида адренорецепторов. При назначении в виде ингаляций концентрации β 2 -адреностимуляторов в крови невелики, нежелательное взаимодействие этих препаратов с β 1 -адренорецепторами миокарда актуальны только при использовании высоких доз этих средств. Интенсивная стимуляция β-адренорецепторов (частый приём β 2 -адреностимуляторов) приводит к торможению передачи сигнала (десенситизация рецептора), интернированию рецепторов (снижение числа рецепторов на поверхности клеточной мембраны), а в дальнейшем - и к прекращению синтеза новых рецепторов («down»-регуляция). Десенситизация вызывает снижение ответа на применение адреностимуляторов (на 38-40% после 2 нед приёма формотерола и на 54% после аналогичного курса салметерола). Однако вскоре после прекращения стимуляции β 2 -адренорецепторов происходит сравнительно быстрое (несколько часов) восстановление их активности. Но в случае «down-регуляции восстановление нормальной плотности рецепторов на поверхности клеток может потребовать нескольких суток для синтеза новых β-адренорецепторов. Назначение ГКС позволяет быстрее (в течение часа) восстановить активность β-адренорецепторов.

Активация β 2 -адренорецепторов дыхательных путей вызывает расслабление мышц бронхов; блокирует высвобождение лейкотриенов, интерлейкинов и TNF-а тучными клетками и эозинофилами; препятствует дегрануляции тучных клеток и эозинофилов, прекращая выделение гистамина; снижает проницаемость кровеносных сосудов; тормозит секрецию слизи и улучшает мукоцилиарный клиренс; подавляет кашлевой рефлекс; стимулирует работу дыхательных мышц.

Таким образом, β 2 -адреностимуляторы, помимо бронходилатирующего эффекта, обладают ещё и противовоспалительной активностью. При совместном назначении β 2 -адреностимуляторов с ингаляционными ГКС и антилейкотриеновыми препаратами они дополняют и усиливают противовоспалительное действие последних, применяемых в качестве базисных лекарственных средств для лечения больных бронхиальной астмой.

Избирательность β 2 -адреностимулирующего действия препаратов определяется соотношением доз, в которых они оказывают бронхорасширяющее и кардиостимулирующее действие (табл. 16-1).

Таблица 16-1. Селективность действия β-адреностимуляторов

* Обнаружены в жировой ткани, их стимуляция сопровождается липолитическим действием.

** Активность принята за 1.

При ингаляции дозированных аэрозолей и сухих порошковβ 2 -адреностимуляторов через различные приспособления (например, турбухалер, дискхалер) бронхораширяющий эффект препаратов (особенно короткого действия) развивается быстро (табл. 16-2).

Таблица 16-2. Время развития бронхорасширяющего эффекта ингаляционных β 2 -адреностимуляторов

* Порошок для ингаляций 0,2 и 0,4 мг/доза (ингалятор дозированный). ** Тербуталин выпускают в виде таблеток.

Фармакодинамика β 2 -адреностимуляторов

Общая характеристика основных β 2 -адреностимуляторов приведена в табл. 16-3. Формотерол является полным агонистом β 2 -адренорецепторов: после его назначения концентрация цАМФ в клетках увеличивается более чем в 4 раза. Частичные агонисты (сальбутамол, салметерол) увеличивают концентрацию цАМФ только в 2-2,5 раза и уступают полным агонистам по выраженности бронхолитического

эффекта. Последнее обстоятельство, впрочем, не имеет существенного клинического значения. Однако в ходе клинических исследований было показано, что полный агонист β 2 -адренорецепторов (формотерол) может быть эффективен у больных, не отвечающих на лечение сальбутамолом.

β 2 -Адреностимуляторы с быстрым началом действия (сальбутамол, фенотерол) относятся к гидрофильным лекарственным средствам, благодаря чему активно распределяются в интерстициальной жидкости и очень быстро стимулируют рецепторы. Формотерол, препарат с промежуточной липофильностью, также хорошо распределяется в интерстициальной жидкости, но при этом значительная доля его накапливается между слоями клеточных мембран, образуя депо, которое расходуется по мере уменьшения концентрации внеклеточного формотерола. Это обеспечивает более длительное (12 ч) действие препарата в отличие от сальбутамола и фенотерола, эффект которых сохраняется на протяжении 3-5 ч.

Наиболее липофильный β 2 -адреностимулятор - салметерол, быстро всасывается с поверхности клеток, его практически нет в интерстициальной жидкости. Поступая в клеточные мембраны и распределяясь вдоль них, салметерол медленно поступает к активной стороне и активирует β 2 -адренорецепторы, не выходя за пределы клеток. При этом начало действия препарата замедляется примерно на 30 мин.

Таблица 16-3. Сравнительная характеристика основных β-адреностимуляторов

Салметерол связывается с β 2 -адренорецептором примерно на 12 ч. Объясняется это тем, что достаточно протяжённая молекула препарата

прикрепляется к неактивной области рецептора. Будучи плотно связанной с рецептором, молекула салметерола подвижна, благодаря чему она многократно активирует рецептор в те моменты, когда активная салигениновая часть молекулы её оказывается в активной области рецептора. In vitro в опытах на изолированных бронхах салметерол (в отличие от формотерола) может выступать в качестве антагониста других β 2 -адреностимуляторов, но до сих пор не ясно, имеет ли этот факт клиническое значение.

Индакатерол малеат (R-энантиомер) представляет собой новый ингаляционный β 2 -адренергический агонист длительного действия, применяемый 1 раз в сутки для лечения больных астмой и ХОБЛ. Индакатерол, как и формотерол, обладает умеренной селективностью в отношении β 2 -адренорецепторов по сравнению с β 1 -адренорецепторами. Он проявляет очень низкую внутреннюю активность в отношении β 2 -адренорецепторов и гораздо большую функциональную селективность, как было выявлено in vitro при сравнении эффектов на трахею (β 2) и предсердия (β 1) морских свинок. Индакатерол обладает ограниченной селективностью в отношении β 3 -рецептора у человека и действует как полный агонист. Так же, как и у формотерола и сальбутамола, функциональное значение полноты агониста пока остаётся неясным. При исследованиях на изолированной трахее морской свинки было выявлено быстрое начало действия индакатерола (в этом он сходен с сальбутамолом и формотеролом) и длительное бронхолитическое действие (более 8 ч). У ненаркотизированных морских свинок длительность действия индакатерола значительно превышала таковую для салметерола и формотерола при применении эквипотенциальных бронхорасширяющих доз. Предотвращение бронхоконстрикции отмечалось вплоть до 24, 12, 4 ч для индакатерола, салметерола, формотерола соответственно. У макак-резусов применение индакатерола сопровождалось значительным снижением частоты системных нежелательных эффектов по сравнению с применением эквипотенциальных бронхорасширяющих доз формотерола и салметерола.

Фармакокинетика

При ингаляциях с использованием дозированного аэрозоля непосредственно в лёгкие поступает около 7% от дозы β 2 -адреностимулятора. Ещё 3-6% оказывается в альвеолах, а 77% дозы - в орофарингеальной области. Ингалированный препарат из гортани и верхней трети трахеи проникает в кровоток яремной вены, а затем в правый желудочек с последующим поступлением в лёгкие. Таким образом, следует учитывать высокую биодоступность β 2 -адреностимуляторов, так как значительная часть дозы, например до 28% при ингаляции сальбута-

мола, поступает в системный кровоток. Пиковая концентрация сальбутамола в плазме после ингаляции в зависимости от типа ингалятора составляет от 2,5 до 8,5 нг/л, что сопоставимо с уровнем концентрации после введения препарата внутривенно. При парентеральном введении β 2 -адреностимуляторы способны достигать всех уровней дыхательных путей и оказывать бронхолитический эффект. Данный фактор приобретает большую значимость при тяжёлой степени бронхообструкции. При ингаляционном введении β 2 -адреностимуляторов быстро достигаются максимальные концентрации, они регистрируются в очень малых значениях. Как правило, отсутствует зависимость между уровнем концентрации препаратов и длительностью бронхорасширяющего эффекта. Например, биологический период полувыведения, оценённый по исчезновению учащения ЧСС после в/в болюсного введения сальбутамола, составляет 15 мин, а бронхолитическое действие продолжается более 3 ч, причём при отсутствии в плазме препарата. Максимальная концентрация в сыворотке крови после ингаляции индакатерола достигается в период между 15 и 30 мин в индивидуальных профилях, а бронхолитическое действие продолжается на протяжении 24 ч. При многократном назначении индакатерола проявляется аккумулирующая способность препарата. Так, к 7-му дню максимальная концентрация его возрастала в 1,5 раза. β 2 -Адреностимуляторы связываются с белками плазмы крови по-разному: тербуталин на 14-25%, сальбутамол на 30%, формотерол на 61-64% при низких значениях концентрации (от 0,1 до 100 нг/мл) и на 31-38% при увеличении концентрации от 5 до 500 нг/мл. Салметерол отличается высокой связью с белками плазмы - в среднем 96%, включая связь с альбуминами и α 1 -гликопротеинами. Индакатерол связывался с белками плазмы на 90,6-96,2% независимо от уровня концентрации препарата.

Метаболизм

β 2 -Адреностимуляторы подвергаются пресистемной биотрансформации в печени, тканях и плазме крови под действием ферментов моноаминоксидазы (МАО) и катехоламин-О-метилтрансферазы (КОМТ). Метаболиты выводятся с мочой. Некоторые из них обладают фармакологической активностью, например эфирный сульфат сальбутамола. В метаболизме салметерола участвует CYP3A4, в основном он подвергается алифатическому окислению с образованием альфа-гидроксильных метаболитов, обладающих фармакологической активностью, и лишь незначительная часть - с образованием О-деалкилированных дериватов. Главный метаболит салметерола по своей активности в 3-4 раза превосходит активность салметерола, однако длительность действия его составляет менее 20 мин. Формотерол метаболизируется

первично прямым глюкурированием фенольной или алифатической гидроксильной группы или окислительным О-деметилированием вслед за прямым конъюгированием феноксигидроксильной группы, причём наиболее постоянным путём является О-деметилирование, в котором принимают участие 4 изофермента P-450 (CYP2D6, CYP2C19, СYР2С9 и CYP2A6). На терапевтическом уровне концентрации формотерола не ингибирует метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся при участии этих изоферментов. Индакатерол метаболизируется прямым фенольным О-глюкурированием с образование неактивных глюкуронидных метаболитов. Дополнительные метаболиты окислительных путей с бензольным гидроксилированием могут обладать фармакологической активностью. CYP3A4 является основным изоферментом P-450; ответственным за окислительный метаболизм индакатерола. На основании результатов ферментативной кинетики и результатов исследований по ингибированию цитохрома P-450 предполагают, что индакатерол не будет оказывать значительного эффекта на фармакокинетику совместно принимаемых с ним препаратов, а также что безопасность его применения не будет изменяться при его совместном применении с соединениями, индуцирующими или ингибирующими фермент метаболизма индакатерола. Период полувыведения препаратов значительно различается: для сальбутамола и его метаболитов он равен 5 ч, для тербуталина в среднем 3 ч, для салметерола - 5,5 ч, для формотерола - 10 ч, для индакатерола - 85-117 ч. Продукты метаболизма β 2 -агонистов в основном экскретируются почками, за исключением салметерола, метаболиты которого выводятся с жёлчью.

β-Адреностимуляторы применяются при бронхиальной астме (препараты короткого действия - для купирования обострений, а длительного действия - для профилактики приступов удушья, особенно ночных), при хроническом обструктивном бронхите, для лечения больных с нарушением АВ-проводимости (изопреналин и орципреналин), в качестве кардиотонических средств при противопоказаниях к приёму сердечных гликозидов (например, при кардиогенном шоке, нормоволемической форме септического шока со снижением сердечного выброса и высоким ОПСС), при длительном спазме сосудов головного мозга, угрозе преждевременных родов или самопроизвольного выкидыша.

Дозы и режимы дозирования препаратов представлены в табл. 16-2.

Наиболее распространённые побочные эффекты препаратов этой группы - тахикардия, тремор, головные боли. Частота возникновения

и интенсивность побочного действия эффектов зависят от селективности действия препаратов на рецепторы, дозы и способа введения. После ингаляции терапевтических доз β 2 -адреностимуляторов побочные эффекты минимальны, при применении неселективных β 1 - и β 2 -адреностимуляторов наиболее часто развиваются тахикардия и тремор (у 30%), реже - аритмии, гипокалиемия, учащение приступов стенокардии. При приёме β 2 -адреностимуляторов возможно повышение концентрации свободных жирных кислот. β 2 -Aдреностимуляторы могут вызывать гипергликемию (при интоксикации после гипергликемии развивается гипогликемия). При тяжёлом течении бронхиальной астмы β 2 -адреностимуляторы могут вызывать резкое снижение парциального давления кислорода в крови (результат нарушенного соотношения вентиляция/перфузия). При применении β 2 -адреностимуляторов иногда возможно развитие тошноты, рвоты, запора, деструкции мерцательного эпителия слизистой оболочки бронхов.

При длительном применении β-адреностимуляторов к ним развивается резистентность, после перерыва в приёме препаратов их бронхорасширяющее действие восстанавливается.

Снижение эффективности адреностимуляторов и как следствие - ухудшение бронхиальной проходимости связано с десенситизацией β 2 -адренорецепторов и уменьшением их плотности вследствие длительного воздействия агонистов, а также с развитием синдрома «рикошета», характеризующегося резким бронхоспазмом. Толерантность к препаратам чаще развивается при ингаляционном пути введения.

Синдром «рикошета» вызван блокадой β 2 -адренорецепторов бронхов продуктами метаболизма и нарушением дренажной функции бронхиального дерева из-за развития синдрома «замыкания лёгких». Резкое ухудшение бронхиальной проходимости может приводить к развитию «немого лёгкого» вследствие закупорки бронхиального дерева вязким секретом.

Абсолютное противопоказание к применению β-адреностимуляторов - повышенная чувствительность к препарату; относительные противопоказания - артериальная гипертензия, стенокардия, гипертиреоз, тахиаритмии.

Лекарственное взаимодействие

Сочетание β-адреностимуляторов с м-холиноблокаторами или теофиллином усиливает и удлиняет их бронхорасширяющее действие. В последнем случае наряду с усилением бронхолитического эффекта может отмечаться увеличение выраженности нежелательных эффектов агонистов β 2 -адренорецепторов и препаратов теофиллина (например, проаритмогенное действие). Одновременное назначение блокаторов

β-адренорецепторов несущественно снижает эффективность агонистов β 2 -адренорецепторов, но может представлять существенный риск для больных с бронхообструктивным синдромом. Убедительных доказательств нежелательных взаимодействий между длительно действующими агонистами β 2 -адренорецепторов и другими лекарственными средствами в настоящее время не существует, однако данные некоторых исследований указывают, что подобные взаимодействия могут играть важную роль в клинике. В частности, недавно из-за высокой частоты летальных исходов в группе больных, получавших салметерол, было досрочно приостановлено крупное многоцентровое исследование этого препарата Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART). Оказалось, что применение салметерола существенно увеличивает риск летальных исходов, связанных с БА и другими заболеваниями бронхолёгочной системы, а также риск угрожающих жизни больных событий, таких как интубация и проведение искуственной вентиляции лёгких. В 2006 г. утверждены соответствующие аннотации для салметерола (серевент) и комбинированного препарата салметерол + флутиказон (ингаляционный ГКС) - адваир (у нас в стране зарегистрирован под названием серетид). В аннотации указано о необходимости применения длительно действующих агонистов β 2 -адренорецепторов салметерола только в их комбинации с иГКС. Механизм нежелательного действия салметерола всё ещё не изучен. За метаболизм салметерола в человеческом организме отвечает изофермент 3А4 цитохрома P-450 (CYP3A4). В настоящее время практически нет данных о генетическом полиморфизме CYP3A4, что не исключает возможности существования больных, у которых активность изофермента 3А4 недостаточна, и, как следствие, при назначении салметерола у таких пациентов системная концентрация этого препарата будет существенно выше.

Многие лекарственные средства (азитромицин, эритромицин, кларитромицин, дилтиазем, зафирлукаст, зилеутон, кетоконазол, омепразол, пароксетин, флуоксетин, флуконазол, ципрофлоксацин и др.) и даже пищевые продукты, такие, как сок грейпфрута, являются ингибиторами изофермента 3А4. Это означает, что при одновременном назначении эти лекарственные средства вызывают более или менее существенное увеличение концентрации салметерола и, как следствие, - повышение риска нежелательных эффектов.

В отношении формотерола подобной проблемы не существует. Вопервых, формотерол, по сравнению с салметеролом, обладает более широким диапазоном безопасных терапевтических концентраций: имеются данные, позволяющие говорить о безопасности формотерола в дозах 54 мкг и даже 228 мкг. Во-вторых, за метаболизм формотерола отвечают одновременно четыре изофермента системы цитохрома

P-450 (CYP2D6, CYP2C19, CYP2С9 и CYP2A6). Хотя известно, что часть пациентов (около 5-7%) имеют генетически обусловленный дефицит активности CYP2D6 и CYP2C19, не доказано, что он может приводить к повышению системной концентрации и развитию нежелательных лекарственных реакций. Проблема нежелательных комбинаций формотерола с другими лекарственными средствами - ингибиторами цитохрома P-450 тоже не стоит так остро, как в случае с салметеролом. Кроме того, взаимодействие с системой цитохрома P-450 - важнейший путь метаболизма формотерола, но далеко не единственный.

Глюкокортикоиды повышают чувствительность рецепторов к β-адреностимуляторам.

Выбор препарата

β-Адреностимуляторы короткого действия в дозированных аэрозолях и в виде сухого порошка для ингаляций служат средством выбора для купирования приступов бронхиальной астмы любой формы. При ночных приступах бронхиальной астмы предпочтительнее применение β 2 -адреностимуляторов длительного действия, в том числе и препаратов с замедленным высвобождением сальбутамола. Больным с сопутствующими заболеваниями ССС рекомендовано назначение селективных β 2 -адреностимуляторов.

При парентеральном введении β 2 -адреностимуляторы оказывают влияние и на мелкие бронхи, что особенно важно при тяжёлой степени бронхиальной обструкции, особенно сопровождающейся затруднением эвакуации вязкого секрета из просвета дыхательных путей и набуханием слизистой оболочки бронхов.

Для купирования тяжёлых приступов эффективна ингаляция раствора сальбутамола (2,5-5 мг) с помощью небулайзеров.

16.2. М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ

Существует пять подтипов м-холинорецепторов. Для регуляции тонуса бронхов основное значение имеют м 1 , м 2 , м 3 .

М 1 -подтип - эти рецепторы находятся в парасимпатических ганглиях, их активация сопровождается ускорением передачи нервного импульса.

М 2 -подтип рецепторов располагается в парасимпатических постганглионарных волокнах. Активация этого подтипа рецепторов сопровождается ингибированием высвобождения ацетилхолина. Избирательная активация этого подвида холинорецепторов in vivo вызывает 80% уменьшение выраженности бронхоспазма, индуци-

рованного повышенной активностью блуждающего нерва. Блокада м 2 -рецепторов приводит к увеличению уровня бронхоспазма в 5-10 раз.

М 3 -подтип располагается на поверхности мышечных клеток бронхов. При активации этих рецепторов происходит сокращение мышечного слоя бронхов.

Атропин, ипратропия бромид и тровентол неселективно блокируют все три подтипа м-холинорецепторов в бронхах. При этом за счёт блокады м 2 -рецепторов эффективность этих средств ниже, чем могла быть. Тиотропия бромид отчасти лишён этого недостатка. Он также, как ипратропия бромид, является антагонистом всех трёх подтипов холинорецепторов. Однако, если время Т 1 / 2 для связи с м 1 - и м 3 -рецепторами у тиотропия составляет 14,6 и 34,7 ч соответственно, то для м 2 -рецепторов эта величина равна всего лишь 3,6 ч. Следовательно, тиотропия бромид обладает временной селективностью по отношению к м 1 - и м 3 -подвидам холинорецепторов. Кроме того, высокая продолжительность связи этого препарата с холинорецепторами позволяет использовать его 1 раз в сутки, что существенно удобнее, чем использование ипратропия бромида 3-4 раза в день.

Основные фармакодинамические эффекты

По бронхорасширяющему действию ипратропия бромид в 10 раз сильнее атропина. После однократной ингаляции 80 мкг (2 вдоха) тровентола или 40 мкг (2 вдоха) ипратропия бромида действие начинается через 20-40 мин, достигает максимума через 60 мин и продолжается в течение 5-6 ч.

В отличие от атропина, в дозах, оказывающих бронхорасширяющее действие, эти препараты не проникают в ЦНС, в меньшей степени тормозят секрецию слюнных желез, не оказывают влияния на двигательную активность мерцательного эпителия трахеи и не изменяют АД и ЧСС. Тровентол обладает слабыми адреноблокирующим, антигистаминным и антисеротониновым свойствами.

При концентрации препарата в крови ниже 10 нг/мл не выявлено значительных изменений ЧСС, в то время как бронхорасширяющее действие отмечено при концентрации 3 нг/мл.

Проглатываемая часть аэрозолей ипратропия бромида и тровентола плохо всасывается из ЖКТ, поэтому системные холиноблокирующие эффекты не развиваются.

Фармакокинетика ипратропия бромида

После однократной ингаляции (2 вдоха по 20 мкг) максимальную концентрацию препарата в плазме крови (во много раз ниже, чем после приёма внутрь) отмечают через 0,5-2 ч, при внутривенном,

внутримышечном и пероральном применении в дозе 10 мг - через 5, 15 и 80 мин соответственно.

Объём распределения при введении в той же дозе внутривенно составляет 50 л, перорально - 83 л, период, биодоступность 90% и 6% соответственно.

Т 1/2 ипратропия бромида варьирует в пределах от 3,2 до 3,8 ч.

Ипратропия бромид подвергается биотрансформации в печени, 1/2 дозы выводится с жёлчью в течение 24 ч, метаболиты и небольшая часть неизменённого вещества экскретируются также почками. Препарат не секретируется с молоком.

Тиотропия бромид - выраженный антагонист мускариновых рецепторов. Он обладает значительной продолжительностью действия и кинетической селективностью в отношении м 3 - и в меньшей степени м 1 -подвидов холинорецепторов. Эти свойства делают тиотропия бромид средством, не имеющим аналогов, - селективным м 3 -, м 1 -холинолитиком длительного действия. У больных с бронхиальной астмой применение тиотропия бромида вызывало значимое лучшение спирометрических показателей, сокращение потребности в сальбутамоле. У больных ХОБЛ применение тиотропия бромида снижает выраженность одышки, ночных симптомов, уменьшает потребность в сальбутамоле, снижает число обострений, улучшает качество жизни и предотвращает ежегодное снижение показателей спирометрии.

Фармакокинетика тиотропия бромида

При ингаляционном способе введения абсолютная биодоступность тиотропия бромида составляет 19,5%, свидетельствуя о том, что фракция препарата, достигающая лёгких, высокобиодоступна. Связывание тиотропия с белками плазмы составляет 72%, объём распределения - 32 л/кг. Тиотропия бромид не проникает через гематоэнцефалический барьер. Степень биотрансформации незначительна; это подтверждается тем, что после в/в введения препарата здоровым добровольцам в моче обнаруживается 74% неизменённого препарата. Тиотропия бромид расщепляется неферментативным способом до алкоголь-N-метил- скопина и дитиенилгликолевой кислоты, которые не связываются с мускариновыми рецепторами. После в/в введения менее 20% тиотропия метаболизируется при участии ферментов системы цитохрома P-450, этот процесс зависит от процессов окисления и последующей конъюгации с глутатионом с образованием различных метаболитов. Нарушение метаболизма возможно при применении ингибиторов изоферментов системы цитохрома P-450 CYP2D6 и 3A4 (хинидина, кетоконазола, гестодена). Таким образом, CYP2D6 и 3A4 включаются в метаболизм тиотро-

пия. Даже в сверхвысоких дозах тиотропия бромид не ингибирует цитохром P-450, 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или ЗА в микросомах печени человека.

У животных после ингаляции в высокой дозе (1,2 мг/кг) максимальная концентрация препарата в плазме составляет 2З,8 нг/мл, а концентрация спустя 6 ч после ингаляции - 1,15 нг/мл.

У здоровых добровольцев максимальный уровень концентрации препарата в плазме крови зарегистрирован через 5 мин, а затем концентрация препарата быстро снижалась, составляя спустя 1 ч после ингаляции З пг/мл. Конечное значение периода полувыведения (для плазмы) составляет 5-6 дней.

При долговременном приёме тиотропия (ингаляции 1 раз в день в дозе 18 мкг) равновесная концентрация препарата в плазме устанавливается спустя 25 сут и составляет 16-19 пг/мл.

У пациентов пожилого возраста наблюдается снижение почечного клиренса тиотропия (З26 мл/мин у пациентов с ХОБЛ до 58 лет, до 16З мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 70 лет), что обусловлено, по-видимому, снижением функции почек с возрастом. После ингаляции экскреция тиотропия с мочой снижается с 14 (молодые здоровые добровольцы) до 7% (пациенты с ХОБЛ).

Показания к применению и режим дозирования

Показаниями к применению м-холиноблокаторов являются ХОБЛ и бронхиальная астма.

Режим дозирования - 2-4 вдоха аэрозоля ипратропия бромида (40-80 мкг) или тровентола (80-160 мкг) 3-4 раза в сутки. Для купирования приступа бронхиальной астмы раствор ипратропия бромида для ингаляций можно вдыхать через небулайзер.

Тиотропия бромид применяют в качестве поддерживающей терапии у пациентов с хронической обструктивной болезнью лёгких (ХОБЛ), включая хронический бронхит и эмфизему (при сохраняющейся одышке и для предупреждения обострений).

Тиотропия бромид назначают ингаляционно с помощью ингалятора ХандиХалер (HandiHaler), по 1 капсуле (18 мкг) в сутки в одно и то же время. Капсулы не следует глотать.

Побочное действие и противопоказания

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту (обычно лёгкой степени выраженности, часто исчезает при продолжении лечения), запор. Со стороны дыхательной системы: кашель, местное раздражение, возможно развитие бронхоспазма, также как и при приёме других ингаляционных средств.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия; в единичных случаях - суправентрикулярная тахикардия и мерцательная аритмия. Со стороны мочевыделительной системы: затруднение или задержка мочеиспускания (у мужчин с предрасполагающими факторами).

Аллергические реакции: реакции повышенной чувствительности, включая единичные случаи ангионевротического отёка. Прочие: нечёткое зрение, острая глаукома (связаны с антихолинергическим действием).

Большинство приведённых выше побочных реакций может быть связано с антихолинергическим действием препаратов.

16.3. ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ

Из 11 изоформ фермента фосфодиэстеразы, идентифицированных в настоящее время, в бронхиальном дереве имеет большее значение функция III и IV типов ФДЭ, причём от способности лекарственных средств ингибировать те или иные типы ФДЭ зависит проявление преимущественного бронхолитического (III тип), противовоспалительного (IV тип) или сочетания бронхолитического и противовоспалительного эффектов (III и IV типы ФДЭ). Классификация ингибиторов ФДЭ основана на их способности ингибировать различные типы фермента: неселективные блокируют ФДЭ III-IV типов, а селективные - ФДЭ IV типа. К неселективным ингибиторам фосфодиэстеразы III-IV типов относят теофиллин. Его механизм действия связывают с блокадой ФДЭ III-V типов в гладких мышцах дыхательных путей, вызывающих бронходилатацию, торможение агрегации тромбоцитов и вазодилатацию (снижение давления в системе лёгочной артерии). Снижение активности ФДЭ IV типа тормозит высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов.

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ БЛОКАТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Метилксантины вызывают увеличение концентрации циклических нуклеотидов в миофибриллах вследствие блокады ферментов фосфодиэстеразы типов III-V в ГМК бронхов. Циклический 3,5-АМФ (цАМФ) стимулирует работу кальциевого «насоса», снижает концентрацию внутриклеточного Са 2 +, и, как следствие, развивается бронходилатация. Препараты этой группы также тормозят высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток, моноцитов, эозинофилов и нейтрофилов (содержат фосфодиэстеразу типа IV), тормозят агрегацию тромбоцитов (содержат фосфодиэстеразу типов III и IV).

Теофиллин также блокирует аденозиновые рецепторы (А 1 , А 2 , Р 1), устраняя вызываемые аденозином сокращение ГМК дыхательных путей, увеличение высвобождения гистамина из клеток лёгких, торможение высвобождения катехоламинов из нервных окончаний. Препарат ингибирует активность простагландинов и фактора некроза опухоли-а, увеличивает активность фермента гистондеацетилазы и, таким образом, повышает эффективность ГКС. Благодаря этому механизму теофиллин обладает не только бронхолитическим дозозависимым действием, но и слабым противовоспалительным эффектом. В опытах in vitro установлено, что эффекты аденозина препарат устраняет уже в концентрации 10-30 мкг/мл.

Теофиллин вызывает широкий спектр фармакологических эффектов.

Улучшение бронхиальной проходимости вследствие снятия бронхоспазма, стабилизации мембран тучных клеток, торможения высвобождения медиаторов анафилактических реакций, стимуляции мукоцилиарного клиренса.

Слабое диуретическое действие вследствие увеличения почечного кровотока и снижения канальцевой реабсорбции Na+.

Увеличение коронарного кровотока, обусловленное расширением коронарных сосудов.

Увеличение силы и частоты сердечных сокращений, связанное с рефлекторной реакцией на снижение ОПСС и прямой стимуляцией миокарда.

Снижение давления в малом круге кровообращения вследствие расширения артериол и венул и уменьшение лёгочного сосудистого сопротивления.

Возбуждение дыхательного центра, повышение сократимости дыхательных мышц, особенно диафрагмы.

Усиление вентиляции лёгких в условиях гипокалиемии и при расстройствах дыхания по типу Чейна-Стокса.

Расширение внепечёночных жёлчных путей.

В связи с тем что препарат одновременно расширяет сосуды большого круга кровообращения и возбуждает сосудодвигательный центр продолговатого мозга, его влияние на АД вариабельно.

Фармакокинетика

Достоинства препарата существенно ограничены тем обстоятельством, что теофиллин обладает очень узким диапазоном терапевтической концентрации (от 10 до 15-20 мкг/мл); кроме того, на фармакокинетику теофиллина оказывает разнонаправленное влияние большое число различных факторов. Таким образом, безопасное применение

теофиллина возможно лишь при индивидуальном подборе дозы и требует терапевтического мониторинга концентрации препарата в крови.

Теофиллин плохо растворим в воде, что затрудняет его парентеральное применение. Поиски веществ, повышающих его растворимость, привели к созданию аминофиллина, содержащего теофиллин (80%) и этилендиамин (20%). Большое распространение получили также пероральные пролонгированные теофиллина, например теопэк, теотард, спофиллин.

При приёме внутрь эуфиллин хорошо всасывается, его концентрация в плазме крови зависит от дозы и функционального состояния печени (табл. 16-4).

Таблица 16-4. Концентрация теофиллина в сыворотке крови в зависимости от дозы и пути введения

Теофиллин - слабое основание, при приёме внутрь относительно быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая в плазме приблизительно таких же концентраций, что и при внутривенном введении простых форм теофиллина (в соединении с этилендиамином в соотношении 80:20), применяемых для купирования острого тяжёлого бронхоспазма. При этом терапевтического уровня можно достичь за 30 мин, назначая соответствующую насыщающую дозу из расчёта 5,6 мг/кг массы тела больного; поддерживающую дозу рассчитывают в соответствии с клиренсом препарата - 0,5 мг/(кгхч) при нормальных значениях клубочковой фильтрации. Метаболизм теофиллина имеет значительную индивидуальную вариабельность: 85-90% дозы метаболизируется в печени при участии ферментов микросомального окисления (изофермент цитохрома P-450 - 1A2) и ксантиноксидаз; 65% введённой дозы теофиллина связывается с белками плазмы крови; при циррозе печени этот показатель равен 29-37%. Почками выводится 90% дозы в виде метаболитов и 10% в неизменённом состоянии. Основные метаболиты теофиллина - 1,3-диметилмочевая кислота (44,3%), 3-метилксантин (12,9%) и 1-ме- тилмочевая кислота (24%). В процессе деметилирования образуется 3-метилксантин, в процессе окисления - мочевая кислота. Из метаболитов фармакологической активностью обладает 3-метилксантин

(30-50% эффективности теофиллина). При печёночной и почечной недостаточности возможна кумуляция теофиллина в организме. Общий клиренс препарата у взрослых, не курящих табак, составляет 0,65 мл/кг/мин, у детей 4-17 лет - 1,4 мл/кг/мин, 1-4 лет - 1,7 мл/кг/мин (табл. 16-5).

Таблица 16-5. Факторы, влияющие на Т теофиллина

Концентрация теофиллина в мокроте и слюне соответствует концентрации его свободной фракции в плазме крови. Объём распределения составляет 0,5 л/кг (0,3-0,7 л/кг), он увеличивается при циррозе печени, а также у пациентов пожилого возраста.

Теофиллин имеет небольшую широту терапевтического действия. Оптимальный терапевтический эффект (противовоспалительный и бронхорасширяющий) достигается при концентрации препарата в сыворотке крови в пределах 5-20 мкг/мл. При повышении концентрации теофиллина на 1 мкг/мл наблюдается увеличение объёма форсированного выдоха за 1 с (ОФВ 1) на 2,5% по отношению к исходному. При введении 1 мг/кг теофиллина его концентрация в сыворотке крови равна 2 мкг/мл, при концентрации выше 20 мкг/мл повышается вероятность развития побочных эффектов.

Теофиллин проникает через плацентарный барьер и содержится в крови плода в той же концентрации, что и в крови беременной; препарат проникает в грудное молоко. В слюне концентрация теофиллина составляет 50-70% от содержания его в плазме крови.

Приём водно-спиртовых растворов эуфиллина внутрь повышает всасываемость теофиллина, при этом концентрация его в сыворотке крови и терапевтический эффект близки к таковым при внутривенном

введении. Из ректальных суппозиториев теофиллин всасывается частично, медленно и непостоянно. При внутривенном введении эуфиллина концентрация теофиллина в крови снижается до 5 мкг/л к концу 1 ч, через 7 ч препарат в крови отсутствует. При приёме пролонгированных препаратов теофиллина в сыворотке крови его обнаруживают через 2 ч, C max отмечают в течение 4-8 ч, а через 12 ч концентрация теофиллина составляет 20-30% от максимальной.

Показания к применению и режим дозирования

Показания к применению теофиллина - бронхиальная астма, ХОБЛ, лёгочная гипертензия, расстройства дыхания (синдром Чей- на-Стокса), мигрень, нарушения мозгового кровообращения.

Эуфиллин (внутривенно) - препарат выбора для купирования острой тяжёлой бронхиальной обструкции.

Если больной не принимал препарат теофиллина, эуфиллин вводят в ударных (5,6 мг/кг в течение 30 мин) и поддерживающих (0,9 мг/кг в течение 3,5 ч) дозах внутривенно капельно.

Если больной принимал препарат теофиллина, дозу эуфиллина следует снизить на 50% и более.

Пероральные пролонгированные препараты теофиллина (таблетки или капсулы, содержащие микрокапсулированый теофиллин в дозах 100, 200 и 300 мг) - средства выбора для лечения больных с ночными приступами бронхиальной обструкции, а также для длительного лечения тяжёлой обструкции дыхательных путей и лёгочной гипертензии.

При хронической обструкции дыхательных путей лечение начинают с малых доз, постепенно их повышая (при отсутствии побочных эффектов) до достижения желаемого результата. Например, в 1-3-й дни лечения назначают 200-400 мг/сут, на 4-6-й дни - 400-600 мг/сут, на 7-9-й дни - 600-800 мг/сут и выше (не более 1000-1200 мкг/сут).

■ При необходимости концентрацию теофиллина в сыворотке крови определяют через 4 ч после очередного приёма (при условии, что режим дозирования не изменяли в течение 3 предшествующих дней).

Побочное действие и противопоказания

Побочное действие. Характер и выраженность побочных и токсических эффектов теофиллина зависят от его концентрации в плазме крови. При концентрации 15-20 мкг/мл побочные эффекты теофиллина подобны таковым кофеина: преходящая тошнота, сердцебиение, тремор, головная боль, головокружение и нарушение сна. Эти эффек-

ты чаще развиваются на ранних стадиях применения теофиллина; при длительном приёме к ним развивается резистентность. При концентрации 20-35 мкг/мл развиваются выраженная тахикардия, тахиаритмия, гипервентиляция лёгких, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (вследствие усиления желудочной секреции), бессонница, беспокойство, возбуждение, головная боль, тошнота и рвота (вследствие раздражения триггерной зоны или самого рвотного центра и местного раздражающего действия на слизистую оболочку желудка), судорожные приступы. При концентрациях выше 35 мкг/мл развиваются симптомы гипоксии мозга, заторможенность, судороги, аритмии сердца, сердечно-лёгочная недостаточность.

Противопоказания - выраженная артериальная гипотензия, пароксизмальная тахикардия, частая желудочковая экстрасистолия, острый инфаркт миокарда, распространённый атеросклероз, судорожные припадки в анамнезе.

Лекарственное взаимодействие

Теофиллин фармацевтически несовместим с солями кальция, алкалоидами и дибазолом; инактивирует бензилпенициллина натриевую соль; с амидопирином, анестезином, дифенгидрамином, никотиновой и аскорбиновой кислотами образует гигроскопичные соединения.

Фармакокинетическое взаимодействие особенно выражено при сочетании теофиллина с ингибиторами и индукторами микросомального окисления (прил. 3).

Многие лекарственные средства, влияющие на активность изоферментов цитохрома P-450, оказывают существенное влияние на клиренс теофиллина, модифицируя его печёночный метаболизм. Например, аллопуринол в дозе 600 мг/сут снижает клиренс на 25%, эритромицин к 5-му дню приёма уменьшает на 25%, олеандомицин - на 50%, гормональные контрацептивы - в среднем на 30%, а циметидин - на 40%. Эффект циметидина проявляется через 24 ч после начала приёма и исчезает только через 3 дня после его отмены; рифампицин и дифенин способны увеличить клиренс креатинина на 50-75%; зафирлукаст является ингибитором активности изоферментов цитохрома P-450 CYP2C9 и CYP3A4. Таким образом, при одновременном назначении с препаратами - субстратами этого изофермента - возможен целый ряд нежелательных взаимодействий. В частности, при его назначении с теофиллином происходит повышение концентрации теофиллина в плазме крови и увеличение риска развития побочных эффектов. Теофиллин, в свою очередь, вызывает снижение концентрации зафирлукаста на 30%. Зилеутон ингибирует изофермент CYP3A4 и может увеличивать концентрацию препаратов, метаболизируемых этим изоферментом.

Фторхинолоны удлиняют Т 1 / 2 теофиллина: ципрофлоксацин > норфлоксацин > офлоксацин > спарфлоксацин. На этом фоне концентрация теофиллина в крови может увеличиться в 4 раза со всеми вытекающими последствиями.

Изопреналин при парентеральном введении увеличивает системный клиренс теофиллина, а он в свою очередь увеличивает общий клиренс препаратов лития. При сочетании теофиллина и пиридоксина содержание последнего в крови снижается.

Теофиллин потенцирует действие диуретиков (увеличивает клубочковую фильтрацию и уменьшает канальцевую реабсорбцию Na+), потенцирует бронхорасширяющее действие β-адреностимуляторов. Эфедрин повышает токсичность теофиллина.

НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ БЛОКАТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ IV ТИПА

Специфические ингибиторы фосфодиэстеразы IV типа (ФДЭ-4) увеличивают внутриклеточную концентрацию цАМФ, вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, блокируют ФДЭ-4 на клетках воспаления и тем самым оказывают противовоспалительное действие и вазодилатацию.

В настоящее время идентифицированы четыре изофермента ФДЭ- 4: ФДЭ-4А, ФДЭ-4В, ФДЭ-4С и ФДЭ-4D. Исследованиями показано, что блокада ФДЭ-4В ответственна за противовоспалительные эффекты, а блокада ФДЭ-4D вызывает тошноту, которая является одним из трёх проявлений нежелательных эффектов ФДЭ-4 (тошнота, диарея и абдоминальные боли). Показано существование различий в селективности блокады изоферментов ФДЭ: циломиласт обладает в 10 раз и большей селективностью в отношении блокады ФДЭ-4D, поэтому рофлумиласт обладает лучшей переносимостью, чем циломиласт (табл. 16-6). Достоинством препаратов считается возможность их орального приёма.

Таблица 16-6. Сравнительная эффективность ингибиторов ФДЭ-4

Фармакокинетика

Ингибиторы ФДЭ-4 быстро всасываются из кишечника, биодоступность после перорального приёма рофлумиласта в дозе 500 мкг составляет 79%. После внутривенного введения 150 мкг рофлумиласта выявлены быстрое его распределение и длительное выведение из терминальной камеры (Т 1/2 около 15 ч). Поэтому объём распределения препарата большой - 2,94 л/кг, а средние значения клиренса составляют 0,14 л/(кгхч). Рофлумиласт имеет линейную фармакокинетику при применении в дозах 250-1000 мкг. Имеет высокую связь с белками плазмы, равную 98,9%, а его активного метаболита несколько ниже - 96,6%. Метаболизируется препарат в печени с участием цитохрома P-450, его изоферментов CYP1A2, CYP3A4/5; главный метаболит - N-оксид. Рофлумиласт обладает фармакологической активностью: плато концентрации его выявляется к 4 ч после в/в введения, достигает максимума к 8-му часу и затем медленно снижается с Т 1 / 2 = 25 ч. Были выявлены половые различия в фармакокинетических параметрах ФДЭ-4. Так, например, у женщин был более низкий клиренс рофлумиласта и его метаболита, AUC был больше на 19%, чем у мужчин. Выведение рофлумиласта и его N-оксида происходило через почки (70% с мочой и до 20% с фекалиями), причём в моче соединения определяются меньше, чем в 0,1% случаев, так как они оба максимально подвергаются метаболизму в печени.

В экспериментах in vitro было установлено взаимодействие этих препаратов с печёночными энзимами семейства цитохромов P-450, которые вовлечены в метаболизм большинства лекарственных средств, используемых в практической медицине. Потенциал лекарственных взаимодействий с различными препаратами, применяемыми у пациентов с ХОБЛ или астмой, был также определён на группе здоровых субъектов. Не выявлено статистически и клинически значимых взаимодействий рофлумиласта с такими препаратами, как сальбутамол, будесонид, формотерол, мидазолам (субстрат CYP3A4), теофиллин (субстрат CYP1A2), дигоксин (субстрат Р-гликопротеина), монтелукаст, варфарин (субстрат CYP2A6 и CYP2C9), маалокс.

16.4. АЛГОРИТМ ВЫБОРА БРОНХОРАСШИРЯЮЩИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Для купирования редких приступов бронхоспазма любого генеза обычно назначают ингаляции β-адреностимуляторов короткого действия.

Для купирования и профилактики приступов бронхоспазма применяют комбинированные бронхорасширяющие препараты в ин-

галяциях, например ипратропия бромид + фенотерол (беродуал 50 мкг + атровент 20 мкг в одной дозе аэрозоля), фенотерол + кромоглициевая кислота (дитек, беротек 50 мкг + интал 20 мкг в одной дозе аэрозоля). Бронхорасширяющее действие беродуала после однократной ингаляции начинается через 15 мин, достигает максимума через 1-2 ч и продолжается 6 ч (дитека - до 5-

При учащении приступов (1-2 в неделю) или появлении ночных приступов удушья, даже редких (1-2 раза в месяц), назначают β 2 -адреностимуляторы длительного действия или пролонгированные препараты теофиллина. В дальнейшем β 2 -адреностимуляторы короткого действия применяют лишь для купирования приступов удушья при любой тяжести бронхиальной астмы, а β 2 -адреностимуляторы длительного действия и препараты теофиллина (в виде монотерапии, а чаще в сочетании, например, с ингаляционными глюкокортикоидами, кромоглициевой кислотой) - для профилактического лечения.

Для купирования тяжёлых приступов бронхиальной астмы и астматического статуса β 2 -адреностимуляторы (сальбутамол, фенотерол), ипратропия бромид + фенотерол применяют через небулайзеры.

Внутривенное введение эуфиллина может применяться для купирования тяжёлых и затянувшихся приступов удушья (астматического статуса).

М-Холиноблокатор или его комбинация с β 2 -адреностимулятором (например, ипратропия бромид + фенотерол) в виде ингаляций из дозирующего баллончика или раствора через небулайзер чаще применяют при хронической обструктивной болезни лёгких. При этом заболевании возможно также применение β 2 -адреностимуляторов длительного действия и препаратов теофиллина.

16.5. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ БРОНХОЛИТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Значение фармакодинамического взаимодействия между β 2 - адреностимуляторами длительного действия и ингаляционными глюкокортикостероидами

Комбинированные ЛС для ингаляционного введения, содержащие в своём составе ГКС и β 2 -адреностимуляторы длительного действия, появились в медицинской практике сравнительно недавно. Несмотря на короткий срок, они успели занять центральное место в фармакотерапии БA и являются одними из самых перспективных ЛС и в оптимизации лечения больных с ХОБЛ.

Метаанализ ряда исследований показал, что у пациентов с недостаточным контролем за симптомами, добавление салметерола к терапии как низкими, так и высокими дозами ГКС способствует большему увеличению функции лёгких и уменьшению выраженности симптомов, чем двукратное увеличение дозы ГКС. Aналогичные данные получены и при использовании формотерола, позволяющем снизить дозу ингаляционных ГКС более чем на 60%. Использование комбинированных ЛС обладает и другими преимуществами. При назначении ГКС и β 2 -адреностимуляторов в виде одной ингаляции из одного ингалятора, препараты проявляют большую эффективность, чем при назначении отдельно, так как оба препарата попадают на одни и те же участки слизистой оболочки бронхов, благодаря чему могут лучше взаимодействовать друг с другом. При назначении ГКС и β 2 -адреностимуляторов отдельно области, в которых происходит абсорбция ЛС, не всегда совпадают. Кроме того, комбинированные ЛС обеспечивают лучшую приверженность больных к лечению, а их использование обходится дешевле, чем применение двух препаратов отдельно.

По сравнению с β 2 -адреностимуляторами ГКС обладают значительно большей противовоспалительной активностью, но не влияют непосредственно на тонус бронхов. С другой стороны, ГКС увеличивают не только чувствительность, но и количество β 2 -адренорецепторов в бронхах, благодаря чему усиливается бронхолитическое действие эндогенных катехоламинов и β 2 -адреностимуляторов. Применение ГКС препятствует развитию десенситизации и «down-регуляции» (интернализации и разрушению) β 2 -рецепторов, которые возникают при многократном применении β 2 -адреностимуляторов. Противовоспалительные эффекты β 2 -адреностимуляторов в сравнении с действием ГКС следует расценивать как незначительные. Однако применение этих ЛС при бронхообструктивном синдроме приводит к существенно более быстрому улучшению бронхиальной проходимости за счёт непосредственного воздействия на мышечный слой бронхов. Улучшение показателей спирометрии отмечается уже через несколько минут (1-5 мин) после назначения β 2 -адреностимуляторов (за исключением салметерола, эффект которого наступает замедленно - через 30 мин после ингаляции, потому его не используют в качестве средства спасательной медицины или используют по необходимости), в то время как положительное влияние ГКС наблюдается только к концу первых суток лечения. Эффекты β 2 -адреностимуляторов длительного действия и ГКС у больных с бронхообструктивными заболеваниями взаимно дополняют друг друга. Комбинированные ЛС в сравнении с ингаляционными ГКС обладают более быстрым началом действия и более выраженным бронхорасширяющим эффектом. В сравнении с β 2 -адреностимуляторами эти

ЛС отличает значительно 6олее выраженное противовоспалительное действие. Кроме того, использование комбинированных ЛС повышает количество и чувствительность β 2 -адренорецепторов.

Показаниями к применению комбинированных ингаляционных ЛС, содержащих β 2 -адреностимуляторы и ГКС, являются бронхиальная астма и ХОБЛ. Особенности применения комбинированных ЛС зависят от свойств β 2 -адреностимуляторов, входящих в их состав.

При бронхиальной астме комбинированная терапия способна значительно улучшить функцию лёгких, уменьшить число ночных симптомов, снизить потребность в β 2 -адреностимуляторах короткого действия и число обострений. Эти данные позволяют рекомендовать комбинированную терапию всем больным с персистирующим течением БA, начиная от лёгкого до тяжёлого персистирующего варианта течения.

ЛС, имеющие в своем составе салметерол, должны использоваться только в качестве средств базисной терапии (1 или 2 приёма в сутки). Если в процессе лечения возникает необходимость увеличения дозы ГКС, больному следует назначить препарат, в составе которого имеется большая доза ГКС. Увеличивать дозу ГКС за счёт более частого (более 2 раз в день) назначения ЛС не следует из-за возможного риска передозировки салметерола.

Препараты, имеющие в своём составе формотерол, могут использоваться как ЛС для базисной терапии и (при необходимости) для купирования симптомов БA (вследствие быстрого наступления бронхолитического эффекта, причём последний носит и дозозависимый характер). Поэтому в отличие от ЛС, содержащих салметерол, комбинированные препараты иГКС и формотерола можно назначать чаще 2 раз в день, при этом повышение дозы ГКС будет сопровождаться увеличением дозы и формотерола, что обеспечивает усиление и противоспалительного, и бронхолитического действия этого ЛС.

Применение комбинации ГКС и β 2 -адреностимуляторов длительного действия показано части больных с ХОБЛ, отвечающих на пробный курс приёма ГКС внутрь улучшением состояния.

Специфических противопоказаний для использования комбинированных ЛС не существует. В отдельных случаях противопоказанием к назначению комбинированных ЛС является индивидуальная непереносимость веществ, входящих в их состав. Побочные эффекты соответствуют таковым входящих в состав компонентов.

Взаимодействие β 2 -адреностимуляторов и м-холинолитиков

Взаимодействие между β 2 -адреностимуляторами и м-холинолитиками - ещё один пример фармакодинамического взаимодействия,

имеющего положительное клиническое значение и лежащего в основе рациональной комбинации ЛС, применяемой для терапии тяжё- лых обострений БA и в качестве средства скорой помощи у больных ХОБЛ. В нашей стране доступно одно комбинированное ЛС, содержащее β 2 - адреностимулятор быстрого и короткого действия фенотерол и м-холинолитик ипратропия бромид.

Метаанализ ряда клинических исследований больных с обострением БA показал, что назначение ипратропия бромида в сочетании с β 2 -агонистами короткого действия оказывает позитивное действие в отношении функции лёгких и значительно снижает риск госпитализации больного. Хотя холинолитики не обладают преимуществами в контроле за симптомами заболевания при долговременной терапии бронхиальной астмы, имеются указания, что к ним не развивается толерантность при длительном назначении, на период более 3 мес, в то время как к β 2 -агонистам короткого действия она может наступить довольно быстро. Однако данный факт не имеет существенного значения в клинике, поскольку больные принимают их не изолированно, а в обязательной комбинации с ГКС. Комбинация β 2 -агонистов с ипратропия бромидом обеспечивает быстрое начало и более продолжительное бронхолитическое действие, чем каждый из ЛС по отдельности, уменьшает риск госпитализации при обострениях бронхиальной астмы, а также имеет преимущества перед назначением других бронхолитиков, например теофиллина.

Показаниями к назначению комбинированных ингаляционных ЛС, содержащих β 2 -адреностимулятор и м-холинолитик, являются бронхиальная астма и ХОБЛ, особенно в период их обострений, при необходимости применения небулайзерной терапии бронхолитиками

при ХОБЛ.

Нежелательные эффекты, возникающие при назначении комбинированных ЛС, так же, как и противопоказания к их применению, не отличаются от соответствующих характеристик составляющих их компонентов. Комбинированные ингаляционные ЛС, содержащие β 2 -агонисты короткого действия и м-холинолитики, не рекомендуется назначать в сочетании с β-адреноблокаторами вследствие взаимного ослабления эффектов.

Взаимодействие β 2 - адреностимуляторов и стабилизаторов мембран тучных клеток

Известно, что ингаляция производных кромоглициевой кислоты, применяемых с целью базисной (противовоспалительной) терапии, у больных бронхиальной астмой нередко провоцирует кашель и рефлекторный бронхоспазм. Данный побочный эффект связан с меха-

ническим раздражением дыхательных путей у больных с выраженной гиперреактивностью. Для его предупреждения у таких пациентов непосредственно перед ингаляцией динатрия кромогликата или недокромила натрия рекомендуется использование ингаляционного β 2 -адреностимулятора. В связи с этим создано несколько комбинированных ингаляционных ЛС, содержащих в различных вариациях β 2 -адреностимуляторы и стабилизаторы мембран тучных клеток: динатрия кромогликат + фенотерол, динатрия кромогликат + сальбутамол, динатрия кромогликат + изопреналин. Кроме того что они предотвращают рефлекторный кашель и бронхоспазм, комбинированные ЛС отличаются большей эффективностью, чем каждый из компонентов в отдельности, и могут применяться не только для профилактики, но и для купирования приступов бронхиальной астмы. Назначение указанных комбинированных ЛС по сравнению с раздельным использованием их компонентов имеет преимущества в связи с большим удобством, экономическими выгодами и приверженностью больных к лечению.

16.6. КОНТРОЛЬ ЗА ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ И БЕЗОПАСНОСТЬЮ ПРИМЕНЕНИЯ БРОНХОРАСШИРЯЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ

1. Оценка динамики клинического состояния: купирование приступа удушья, начало и длительность улучшения функции внешнего дыхания, отхождение мокроты, уменьшение одышки; данные физикального обследования больных и лёгочных функциональных тестов после однократного и длительного применения ЛС.

2. Коррекция режима дозирования теофиллина по его концентрации в сыворотке крови. Для длительного эффективного и безопасного лечения препарат назначают в суточной дозе, необходимой для создания равновесной концентрации в пределах 5- 15 мкг/мл.

3. Для правильного выбора бронхорасширяющего препарата и оценки его эффективности проводят фармакологическую пробу с β 2 -адреностимулятором (для определения характера и степени обратимости обструкции дыхательных путей). Наиболее простой и доступный метод - оценка изменения величины объёма фиксированного выдоха за 1 с (ОФВ 1) до и после однократной ингаляции β 2 -адреностимулятора.

Увеличение ОФВ 1 более чем на 12% свидетельствует о положительном бронхорасширяющем действии препарата и наличии обратимого компонента (спазм гладких мышц бронхов) бронхиальной обструкции.

Увеличение ОФВ 1 на 20% и более - показатель полной обратимости бронхиальной обструкции.

Чрезмерное увеличение ОФВ 1 (на 30% и более) свидетельствует о выраженной гиперреактивности бронхов и необходимости назначения препаратов с противовоспалительным механизмом действия (ингаляционных глюкокортикоидов, кромоглициевой кислоты, недокромила) или же увеличения дозы ингаляционных глюкокортикоидов.

Изменение ОФВ 1 менее чем на 12% - показатель необратимости обструкции, причиной которой могут быть отёк слизистой оболочки бронхов, наличие в просвете бронхиального дерева вязкой мокроты или наличие деструктивных изменений брон- холёгочной системы. В этом случае также необходимо изменить тактику терапии и назначить противовоспалительные (чаще ингаляционные глюкокортикоиды), муколитические средства.

4. Для более детальной оценки эффективности бронхорасширяющих средств используют бодиплетизмографию (общую плетизмографию тела, т.е. измерение и запись изменений объёма части органа, органа или всего тела), позволяющую дополнительно оценить вентиляционную функцию лёгких.

5. При длительном лечении бронхорасширяющими препаратами также необходимо проводить динамический контроль функции внешнего дыхания (ФВД) с использованием лёгочных функциональных тестов с фармакологической пробой на любой β 2 -адреностимулятор или м-холиноблокатор.

Увеличение ОФВ 1 с приближением к должному ОФВ 1 и снижение обратимости обструкции (по приросту ОФВ 1) свидетельствуют о положительном эффекте лечения.

При обратной динамике ОФВ 1 или отсутствии реакции на лекарственную пробу с β 2 -адреностимулятором (необратимость обструкции) необходимо пересмотреть тактику лечения (как правило, решают вопрос о назначении или увеличении дозы ингаляционного глюкокортикоида, кромоглициевой кислоты, недокромила, β 2 -адреностимулятора длительного действия или теофиллина).

Оценка эффективности м-холиноблокаторов у больных хроническим обструктивным бронхитом затруднительна, так как у них чаще выявляют необратимость обструкции дыхательных путей при низких значениях ОФВ 1 . Поэтому необходимо длительное (многолетнее) лечение больных м-холиноблокаторами с динамическим контролем за величиной ОФВ 1 и проведением фармакологической пробы с β 2 -адреностимулятором. Улучше-

ние клинического течения, появление обратимости обструкции и отсутствие тенденции к прогрессирующему снижению ОФВ 1 (не более 40 мл в год) свидетельствуют о положительном эффекте препаратов. То же самое относится и к длительному применению препаратов теофиллина или β 2 -адреностимуляторов длительного действия.

Для цитирования: Княжеская Н.П. Ингибиторы фосфодиэстеразы-4 – противовоспалительные препараты в лечении ХОБЛ // РМЖ. 2013. №29. С. 1460

Актуальность. В настоящее время проблеме хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) уделяется особое внимание. Это связано прежде всего с ростом заболеваемости и смертности у больных ХОБЛ. По данным Всемирной организации здравоохранения, ХОБЛ средней или тяжелой степени тяжести страдает порядка 80 млн человек, в течение ближайших 10 лет общая смертность от ХОБЛ может вырасти на 30%, а к 2020 г. станет третьей среди причин смертности . Новое определение, классификация и принципы лечения пациентов с ХОБЛ представлены в рекомендациях международного клинического руководства GOLD (Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease - Глобальная инициатива по ХОБЛ), опубликованных в конце 2011 г.

В формировании ХОБЛ ключевую роль играют тяжелые воспалительные процессы, вызванные воздействием экзогенных факторов, в первую очередь курением табака . Табачный дым является мощным источником оксидантов и содержит огромное число органических высокореактивных радикалов, в числе которых гидроксильный радикал, оксид азота и пероксид водорода. Воздействие свободных радикалов приводит к необратимым повреждениям структур паренхимы легких и дыхательных путей из-за инактивации ингибиторов протеаз и повышения активности эластазы. При этом разрушаются эластин, белки экстрацеллюлярной мембраны и сурфактанта. Таким образом, оксиданты формируют дисбаланс в системе протеолиз-антипротеолиз и нарушают местный иммунный ответ .
По данным Всероссийского центра изучения общественного мнения, Россия находится на 1-м месте в мире не только по потреблению табака на душу населения, но и по темпам роста табакокурения . Следовательно, заболеваемость ХОБЛ в России будет увеличиваться или, по крайней мере, оставаться на прежнем, очень высоком уровне. По представленным академиком РАМН А.Г. Чучалиным данным, в нашей стране ХОБЛ протекает со значительным снижением качества жизни, а средняя продолжительность жизни больных ХОБЛ существенно меньше, чем в развитых странах . Следует обратить внимание, что действие медиаторов воспаления, продуктов оксидативного стресса не ограничивается легочной тканью, поражается также скелетная мускулатура, при этом больной теряет мышечную массу и силу, страдают также сердечно-сосудистая и кроветворная системы .
Итак, ХОБЛ - хроническое воспалительное заболевание легких, основными клетками, участвующими в его развитии, являются нейтрофилы, Т-лимфоциты (CD8+) и макрофаги. Эти клетки запускают каскад воспалительных реакций в стенке бронхиального дерева, паренхиме легких и легочных сосудах, которые приводят к ограничению бронхиальной проводимости и воздушного потока, а также к системному воспалению вне легких. Высвобождаются фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), матриксные металлопротеиназы и интерлейкины 1, 6, 8 . Воспаление приводит к морфологическим изменениям в легких (бронхоконстрикции, отеку слизистой оболочки бронхов, гиперсекреции слизи, эмфиземе). Необратимые обструктивные изменения, которые возникают в процессе болезни со стороны всех составляющих респираторной системы, обусловливают меньшую эффективность лечения .
Гетерогенность пациентов с ХОБЛ. Нужно отметить, что пациенты с ХОБЛ составляют весьма разнообразные группы, по-разному отвечающие на лечение и имеющие различный прогноз. Первая попытка разделить пациентов с ХОБЛ на группы в зависимости от особенностей течения заболевания и клинической картины была предпринята в 1960-х гг., когда были выделены 2 типа болезни: бронхитический и эмфизематозный . Дальнейшее изучение клинико-морфологической картины ХОБЛ выявило ее гетерогенность, начиная от морфологической картины и заканчивая прогнозом заболевания. Таким образом, можно говорить о большом числе фенотипов ХОБЛ. В GOLD 2011 в основу разделения пациентов на группы и, следовательно, выбора для них схемы терапии была положена не только степень нарушения функции легких по данным спирометрии (показатель объема форсированного выдоха за 1-ю с (ОФВ1)), как это было ранее, но и другие важные параметры: выраженность симптомов болезни и частота обострений в анамнезе.
Недавно группой экспертов было предложено определение фенотипа ХОБЛ: это характерная черта или комбинация таких черт, которые описывают различия между пациентами с ХОБЛ, связанные с клинически значимыми исходами (симптомы, обострения, ответ на терапию, скорость прогрессирования заболевания или смерть). Пациенты, соответствующие одному и тому же фенотипу, имеют сходные клинические исходы и должны иметь сходный ответ на проводимое лечение. Таким образом, фенотипы ХОБЛ отражают определенные особенности пациентов, которые важны прежде всего для лечения и прогноза заболевания. Выделение отдельных фенотипов ХОБЛ позволяет улучшить качество жизни и прогноз больных ХОБЛ.
Определению клинически значимых фенотипов ХОБЛ со II-IV степенями тяжести течения и параметров, которые прогнозируют прогрессирование заболевания, было посвящено исследование ECLIPSE (Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate End-point) . В нем было показано, что ХОБЛ действительно имеет различные фенотипы, среди которых наиболее неблагоприятным в отношении прогноза является фенотип, «проявляющийся частыми обострениями». Обострения ХОБЛ увеличивают скорость падения функции легких, снижают физическую активность и качество жизни, увеличивают риск летального исхода, приводят к значительным расходам здравоохранения. Некоторые из клинических фенотипов ХОБЛ уже имеют доказательную базу, другие пока еще изучаются.
Фенотип ХОБЛ с частыми обострениями. Этот фенотип определяют при наличии 2-х и более обострений за прошедший год. В ходе 3-летнего наблюдательного исследования ECLIPSE, в котором приняли участие 2138 пациентов с ХОБЛ, была не только подтверждена прямая корреляция частоты обострений с тяжестью бронхообструкции, но и показана правомерность выделения фенотипа ХОБЛ с частыми обострениями. Даже при умеренно выраженном нарушении функции легких у значительной части больных (22%) уже имеют место частые обострения (≥2). Данные позволили сделать вывод о том, что фенотип с частыми обострениями является устойчивым: 2 и более обострений ХОБЛ в 3-й год наблюдения отмечены у 71% пациентов с частыми обострениями в 1-й и 2-й годы наблюдения. В основе этого лежит дальнейшее усиление процесса воспаления, присутствующего и в стабильном состоянии .
Таким образом, ранее перенесенные частые обострения (≥2) являются самым важным предиктором новых обострений . Влияние на частоту обострений ХОБЛ является одним из путей лечения, направленным на улучшение прогноза этой болезни.
Таким образом, сама природа воспалительного процесса при ХОБЛ и логика научного поиска подсказали, что необходимо разрабатывать препараты, которые могли бы воздействовать на специфический характер воспаления при этом заболевании и его ключевые звенья.
Ярким примером высокой эффективности фенотип-ориентированной терапии может служить рофлумиласт - инновационный противовоспалительный препарат, созданный специально для лечения ХОБЛ. Этот ингибитор фосфодиэстеразы 4-го типа (ФДЭ-4) показан прежде всего пациентам с тяжелым и очень тяжелым течением ХОБЛ, наличием хронического бронхита и частыми обострениями в анамнезе.
Роль фосфодиэстеразы-4 в воспалении при ХОБЛ. Одним из ключевых звеньев воспаления при ХОБЛ является ФДЭ. Способность ингибировать ФДЭ есть у применяемого с 1930-х гг. препарата теофиллин. Однако применение неселективных ингибиторов, подобных теофиллину, было ограничено большим числом лекарственных взаимодействий и узким диапазоном терапевтических доз, что приводило к частым нежелательным явлениям со стороны сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Дальнейшее изучение ФДЭ привело к выделению 11 изоформ, среди которых ФДЭ-4 играет ключевую роль в патогенезе ХОБЛ. ФДЭ-4 является преобладающей изоформой, которая экспрессируется иммунными и провоспалительными клетками, и регулирует метаболизм циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) практически во всех провоспалительных и структурных клетках, вовлеченных в хроническое воспаление при ХОБЛ . Ингибирование ФДЭ-4 приводит к повышению внутриклеточного уровня цАМФ и уменьшению степени связанной с ХОБЛ дисфункции лейкоцитов, клеток дыхательных путей и легочных васкулярных гладких мышц, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а также фибробластов. Теофиллин, будучи слабым и неселективным ингибитором ФДЭ, не способен оказывать влияние на ФДЭ-4 в своих терапевтических концентрациях. Интенсивный поиск новых молекул, которые могли бы в терапевтических концентрациях подавлять ФДЭ-4, привел к созданию селективных ингибиторов ФДЭ-4, таких как циломиласт и рофлумиласт, которые изначально разрабатывались как противовоспалительные препараты для лечения ХОБЛ и бронхиальной астмы.
Влияние препарата Даксас (рофлумиласт) на воспалительные маркеры при ХОБЛ. В исследованиях, проведенных на животных моделях, рофлумиласт показал способность подавлять основные патогенетические механизмы ХОБЛ: воспаление, связанное с воздействием табачного дыма, дисфункцию мукоцилиарного аппарата, фиброзные и эмфизематозные изменения легочной ткани, оксидативный стресс и ремоделирование легочных сосудов.
В отличие от рофлумиласта циломиласт демонстрировал некоторую селективность в отношении 4D-подтипа ФДЭ, что стало причиной высокой частоты нежелательных явлений со стороны ЖКТ (тошнота, рвота) и в итоге привело к отказу от его применения. Рофлумиласт (Даксас) обладает намного большей активностью, воздействует на все подтипы ФДЭ-4 и вызывает значительно меньше нежелательных явлений . Таким образом, рофлумиласт имеет более высокий фармакологический потенциал для воздействия на процессы воспаления и является более безопасным по сравнению с циломиластом. Рофлумиласт активно метаболизируется с образованием основного фармакодинамически активного метаболита N-оксида рофлумиласта. Фармакокинетика рофлумиласта и его метаболита N-оксида носит линейный характер в диапазоне доз от 250 до 1000 мкг . Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N-оксид рофлумиласта ослабляют высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, ФНО-α, интерферон гамма и гранзим В. У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает уровень нейтрофилов в мокроте, а также уменьшает миграцию нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути . Противовоспалительный эффект рофлумиласта обусловлен:
. уменьшением количества нейтрофилов (подавление хемотаксиса и адгезии);
. снижением активности нейтрофилов и продукции факторов, вызывающих повреждение дыхательных путей (нейтрофильной эластазы, активных форм кислорода) и ремоделирование соединительнотканного матрикса бронхов (матриксная металлопротеиназа-9);
. снижением активности макрофагов и Т-лимфоцитов, которые инициируют воспаление в дыхательных путях при ХОБЛ;
. уменьшением выраженности системных проявлений воспаления (подавление синтеза ФНО-a и ряда хемокинов) .
Влияние препарата Даксас (рофлумиласт) на функцию внешнего дыхания (ФВД) при ХОБЛ. В отличие от теофиллина Даксас (рофлумиласт) не является бронхолитиком, т.е. после его назначения не увеличиваются показатели спирометрии. В исследованиях рофлумиласта ОФВ1 у больных не изменялся в первые 6 ч после назначения препаратов . Но при регулярном назначении ингибиторов ФДЭ-4 ОФВ1 у больных постепенно увеличивается, достигая максимума спустя 2-4 нед. лечения. Это обстоятельство свидетельствует о том, что ингибиторы ФДЭ-4 влияют на бронхиальную проходимость опосредованно - благодаря своему противовоспалительному действию. Повышенные уровни нейтрофилов коррелировали также с более быстрым снижением ОФВ1. У пациентов с наибольшим процентом нейтрофилов в индуцированной мокроте отмечалась максимальная скорость снижения параметров ФВД. Эти результаты представляются очень важными для объяснения того, как противовоспалительный препарат, не являющийся бронходилататором, может влиять на скорость снижения ФВД .
Влияние препарата Даксас (рофлумиласт) на снижение частоты и тяжести обострений ХОБЛ. Одной из главных целей лечения ХОБЛ, определенных экспертами в Глобальной стратегии по диагностике, лечению и профилактике ХОБЛ, является снижение частоты и тяжести обострения заболевания. Для изучения влияния рофлумиласта на обострения ХОБЛ были проведены 2 сходных по дизайну 12-месячных рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследования в параллельных группах - M2-111 и M2-112 . Суммарно в них участвовали 2686 пациентов, а различие заключалось в том, что в первое из них включали пациентов с ХОБЛ в соответствии с критериями Американского торакального общества, а во второе - в соответствии с критериями GOLD. При проведении ретроспективного анализа с целью выявить подгруппы пациентов, у которых наблюдался наибольший эффект от лечения рофлумиластом, было показано, что наличие кашля с отделением мокроты коррелирует с более выраженным снижением частоты обострений. У этой категории больных частота обострений при терапии рофлумиластом снизилась на 26,2%, тогда как у пациентов с эмфиземой - на 1,1%. В результате пациенты с клиническими симптомами хронического бронхита были выделены в качестве целевой популяции для дальнейших исследований. Эта категория больных ХОБЛ также характеризовалась функциональными признаками выраженного ограничения бронхиальной проходимости и наличием обострений в анамнезе (рис. 1).
Кроме того, использование рофлумиласта достоверно снизило частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ на 17% по сравнению с плацебо (p=0,0003). Это сопровождалось увеличением периода времени до возникновения обострения в группе рофлумиласта по сравнению с группой плацебо - относительный риск 0,89 (p=0,02) . Способность рофлумиласта снижать риск обострений ХОБЛ лучше всего проявляется у больных с более тяжелым течением ХОБЛ. В исследовании М2-112 у больных с IV стадией ХОБЛ разница в числе обострений между группами рофлумиласта и плацебо составила 36% (р=0,02).
Также рофлумиласт особенно эффективен при фенотипе ХОБЛ с частыми обострениями. Ретроспективный анализ исследований М2-124 и М2-125 показал, что у больных с ≥2 обострениями в течение года, предшествовавшего включению в исследование, лечение рофлумиластом снижало частоту обострений на 23,3%, а у пациентов с редкими обострениями - только на 16,6% (рис. 2) .
Для определения влияния рофлумиласта на частоту тяжелых обострений ХОБЛ, приводящих к госпитализации и/или смерти, и частоту госпитализаций по любой причине был проведен дополнительный анализ двух годовых многоцентровых рандомизированных клинических исследований рофлумиласта (М-124 и М-125). Результаты анализа показали, что рофлумиласт снижает частоту тяжелых обострений ХОБЛ, приводящих к госпитализации/смерти, на 21,6%. . Уменьшение госпитализаций является важной целью лечения ХОБЛ и дает дополнительные преимущества в виде снижения затрат, будущего риска ухудшения течения заболевания и даже смертности (рис. 3).
Как показал обзор Кокрановского сотрудничества, включивший 23 исследования по изучению эффективности ингибиторов ФДЭ-4 рофлумиласта (n=9211) и циломиласта (n=6457), эти препараты обеспечивают улучшение показателя ОФВ1 в среднем на 45,59 мл, а снижение риска обострений ХОБЛ - на 22% (отношение шансов 0,78) по сравнению с плацебо . Поскольку циломиласт в связи с неблагоприятным профилем безопасности не был одобрен для клинического применения, в настоящее время единственным представителем класса, разрешенным для применения, является Даксас (рофлумиласт).
Эффективность рофлумиласта
в комбинации с другими препаратами
Рофлумиласт и длительно действующие β2-агонисты (ДДБА). В упоминавшихся выше 52-недельных исследованиях около половины пациентов продолжали принимать ДДБА во время лечения. В группе рофлумиласта частота обострений снижалась независимо от того, принимали ли пациенты сопутствующую поддерживающую терапию ХОБЛ. Анализ эффектов рофлумиласта в подгруппе пациентов, принимавших ДДБА, выявил, что частота обострений снижалась у них на 21% по сравнению с плацебо (p=0,0011). Помимо этого лечение рофлумиластом достоверно улучшило показатели ОФВ1 до и после применения бронходилататора по сравнению с плацебо у всех пациентов независимо от того, получали ли они одновременно ДДБА или нет.
Рофлумиласт и длительно действующие м-холинолитики. Эффекты рофлумиласта изучали в 24-недельном исследовании у пациентов с ХОБЛ, принимавших антихолинергический бронходилататор длительного действия тиотропий . Рофлумиласт при добавлении к лечению тиотропием достоверно улучшал ОФВ1 до и после применения бронходилататора по сравнению с плацебо (p<0,0001). Улучшение показателей ФВД становилось очевидным уже через 4-8 нед. лечения рофлумиластом и сохранялось на всем протяжении исследования. Положительные эффекты рофлумиласта и бронходилататоров длительного действия являются аддитивными, т.к. эти препараты обладают разными механизмами действия. Иными словами, добавление к терапии рофлумиласта позволяет получить дополнительные благоприятные эффекты помимо тех, что уже были достигнуты с помощью препаратов первого ряда для поддерживающей терапии ХОБЛ.
Рофлумиласт и ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). Влияние ИГКС на воспалительный процесс в легких при ХОБЛ оценивалось в опубликованном в 2012 г. метаанализе 8 исследований. Оказалось, что эти препараты способствовали уменьшению количества лимфоцитов в бронхоальвеолярном лаваже и биоптате слизистой бронхов, а также нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже, но не в биоптате, увеличению содержания макрофагов в бронхоальвеолярном лаваже, но не в биоптате . Полученные данные позволили авторам предположить, что ИГКС могут быть наиболее эффективны у больных ХОБЛ с преимущественно лимфоцитарным типом воспаления в легких (однако у большинства пациентов с ХОБЛ доминирует нейтрофильное воспаление). Однако в большинстве клинических исследований, в которых изучалось длительное применение ИГКС у пациентов с ХОБЛ, не удалось показать статистически значимого влияния этих препаратов на ОФВ1 (ISOLDE, EUROSCOP, Copenhagen City Lung Study, Lung Health Study). Кроме того, не во всех исследованиях было продемонстрировано влияние ИГКС на такие конечные точки, как частота обострений и качество жизни . При этом существуют достаточно веские доказательства повышения риска нежелательных явлений, прежде всего пневмонии . Кроме того, курение и характер нейтрофильного воспаления, характерные для ХОБЛ, формируют стероидорезистентность. Одним из показателей стероидорезистентности является снижение активности гистон-деацетилазы. По мере прогрессирования ХОБЛ возрастает ацетилирование гистонов и формируется резистентность к ИГКС .
При добавлении рофлумиласта к терапии ИГКС снижался риск обострения ХОБЛ и повышалась противовоспалительная активность ИГКС. Так, в исследованиях М2-111 и М2-112 пациентам разрешалось продолжать лечение ИГКС в дозе, не превышающей эквивалент 2000 мкг беклометазона дипропионата, если они использовали ИГКС в постоянной дозе не менее 3 мес. до включения в исследование. Поэтому около 60% всех больных (1622 пациента) одновременно с исследуемыми препаратами принимали ИГКС . При объединенном анализе данных этих исследований выяснилось, что рофлумиласт снизил частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ у пациентов, получавших ИГКС, на 18,8%. Большая способность рофлумиласта снижать количество обострений у пациентов, получающих ИГКС, может частично объясняться тем, что ИГКС принимали пациенты с более тяжелым течением ХОБЛ. Кроме того, у больных ХОБЛ, имеющих бронхитический фенотип с частыми обострениями, которые получали ИГКС, прием рофлумиласта снизил частоту среднетяжелых и тяжелых обострений на 30,2% по сравнению с плацебо . Добавление рофлумиласта повышает эффективность комбинированной терапии у пациентов с ХОБЛ .
Безопасность и побочные эффекты препарата Даксас. Как показывает анализ профиля безопасности, нежелательные явления со стороны ЖКТ (преимущественно диарея и тошнота) регистрировались на фоне терапии рофлумиластом чаще, чем в группе плацебо (5,1% против 0,8%), в то время как частота остальных нежелательных явлений была сопоставимой в обеих группах (9,2 и 8,4% соответственно). Даксас - это препарат, влияющий на прогноз заболевания, а значит, польза, т.е. эффективность, выражающаяся в снижении риска обострений ХОБЛ, значительно перевешивает риск развития гастроинтестинальных нежелательных явлений, не являющихся жизнеугрожающими. Более того, у большинства больных и диарея, и тошнота исчезают в течение 1-4 нед. терапии, у остальных их выраженность существенно уменьшается. Средняя продолжительность диареи в исследованиях была 11-12 дней. Отмечается также влияние рофлумиласта на снижение массы тела, однако наиболее выраженное уменьшение массы тела наблюдается у лиц с избыточным весом или ожирением и происходит за счет жировой, а не мышечной ткани. Как показало проспективное наблюдение за пациентами, завершившими лечение рофлумиластом, вес восстанавливается в течение нескольких недель после окончания терапии.
Особенно важным является то, что Даксас (рофлумиласт) характеризуется высокой сердечно-сосудистой безопасностью. В ретроспективном анализе, в который было включено 14 клинических исследований с применением рофлумиласта у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ , было показано, что вероятность развития основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE: сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт и нефатальный инсульт) была статистически значимо ниже в группе рофлумиласта на 35%. Предположительно, это связано с уменьшением системного воспаления. Что касается лекарственных взаимодействий, то единственным препаратом, который нежелательно применять вместе с рофлумиластом, является рифампицин.
Тошнота, расстройство желудка и потеря в весе - наиболее частые побочные эффекты, зафиксированные у пациентов в ходе 4-х исследований, - были, как правило, легкими или умеренными по тяжести и обычно возникали в течение первых недель применения препарата. Пациентам с недостаточной массой тела следует контролировать ее. В случае необъяснимого уменьшения массы тела (не связанного с диетой или физическими упражнениями) пациенту требуется консультация врача. В клинических исследованиях снижение массы тела наблюдалось у пациентов с избыточной массой тела и не носило характер нежелательных эффектов.
Особенности применения препарата Даксас. Препарат назначают внутрь. Рекомендуемая доза - 500 мкг 1 р./сут. Даксас применяется длительно. Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течение нескольких недель. Даксас не предназначен для лечения острого приступа одышки (острого бронхоспазма). Несмотря на то, что такие побочные реакции, как диарея, тошнота, боли в животе и головная боль возникают в основном в первые недели лечения и в большинстве случаев проходят при его продолжении, в случае устойчивой непереносимости следует пересмотреть вопрос о терапии препаратом Даксас. Не рекомендуется назначать Даксас одновременно с теофиллином. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется.
Заключение
Имеющиеся на сегодняшний день данные, полученные в крупных клинических исследованиях, свидетельствуют о большом потенциале рофлумиласта как первого представителя принципиально нового класса препаратов, нацеленных на лечение специфичного для ХОБЛ воспаления. Анализ совокупных результатов показал, что наибольшая эффективность рофлумиласта отмечается у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ с частыми обострениями. Рофлумиласт (Даксас) улучшает функцию легких и сокращает количество обострений у больных со средней и тяжелой формами ХОБЛ. Сокращение количества обострений не зависит от сопутствующего лечения β2-агонистами, холинолитиками (стандартной бронхолитической терапии). Эта эффективность подтверждается улучшением легочной функции, а также уменьшением частоты обострений при добавлении рофлумиласта к поддерживающей терапии бронходилататорами длительного действия и ИГКС. Рофлумиласт продемонстрировал статистически значимые улучшения ОФВ1 в диапазоне от 48 до 80 мл. Рофлумиласт, в отличие от бронхолитиков, оказывает влияние на причину, а не на ежедневные симптомы. Он действует медленно и обладает последовательным и длительным эффектом. У пациентов пожилого возраста, женщин и лиц не европеоидной расы общая ингибирующая активность ФДЭ-4 увеличивалась и несколько снижалась у курильщиков. Ни одно из этих изменений нельзя рассматривать как клинически значимое. Поэтому не рекомендуется проводить никаких коррекций доз в отношении этих групп пациентов.

Литература
1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2011. www.goldcopd.org.
2. Респираторная медицина. Руководство / под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР- Медиа, 2007. Т. 1. С. 626.
3. Anthonisen N.R., Connett J.E., Murray R.P., for the Lung Health Study Research Group. Smoking and lung function of Lung Health Study participants after 11 years // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. Vol. 166. Р. 675-679.
4. Чучалин А.Г. Система оксиданты - антиоксиданты и пути коррекции / А.Г. Чучалин // Пульмунология. 2004. № 4. С. 111-115.
5. Соодаева С.К. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе ХОБЛ / С.К. Соодаева // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2000. № 5. С. 27-31.
6. Increased oxidative stress in asymptomatic current chronic smokers and GOLD stage 0 COPD / P. Rytila, T. Rehn, H. Ilumets, A. Rouhos, A. Sovijarvi, M. Myllarniemi, V.L. Kinnula // Respir Res. 2006. Vol. 28. № 7. P. 69.
7. Пресс-выпуск ВЦИОМ № 1234 от 29 мая 2009 г.
8. Чучалин А.Г. и др. Качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких в России: результаты многоцентрового популяционного исследования «ИКАР-ХОБЛ» // Пульмонология. 2004. № 1. С. 93-102.
9. Andreassen H. Chronic obstructive pulmonary disease as a systemic disease: an epidemiological perspective / H. Andreassen, J. Vestbo // Eur Respir J Suppl. 2003. Vol. 46. P. 2-4.
10. Gan W.Q., Man S.F., Senthilselvan A., Sin D.D. The association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis // Thorax. 2004. Vol. 59. P. 574-580.
11. Domagala-Kulawik J., Hoser G., Dabrowska M., Chazan R.. Increased proportion of Fas positive CD8+ cells in peripheral blood of patients with COPD // Respir Med. 2006. Vol. 10. P. 20.
12. Pauwels R.A., Rabe K.F. Burden and clinical features of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) // Lancet. 2004. Vol. 364. Р. 613-620.
13. Burrows B., Fletcher C.M., Heard B.E. et al. The emphysematous and bronchial types of chronic airways obstruction. A clinicopathological study of patients in London and Chicago // Lancet. 1966. Vol. 87. Р. 830-835.
14. Авдеев С.Н. Фенотипы хронической обструктивной болезни легких: особенности терапии // Consilium medicum. 2010. Т. 12. № 1. С. 23-28.
15. Vestbo J., Anderson W., Coxson H.O., Crim C., Dawber F., Edwards L., Hagan G., Knobil K., Lomas D.A., MacNee W., Silverman E.K., Tal-Singer R. Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate End-points (ECLIPSE) // Eur Respir J. 2008. Vol. 31. Р. 869-873.
16. Agusti A., Calverely P., Celli B. et al. Characterization of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort // Respir Research. 2010.
Vol. 11. Р. 122.
17. Soler-Cataluna J.J., Martinez-Garcia M.A., Roman S.P., Salcedo E., Navarro M., Ochando R. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Thorax. 2005. Vol. 60. Р. 925-931.
18. Seemungal T.A., Donaldson G.C., Paul E.A., Bestall J.C., Jeffries D.J., Wedzicha J.A. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir Crit Care Med. 1998. Vol. 157. Р. 1418-1422.
19. Hatzelmann A., Morcillo E.J., Lungarella G. et al. The preclinical pharmacology of roflumilast - a selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. // Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2010. doi: 10.1016/j.pupt.2010.03.011.
20. Soto F.J., Hanania N.A. Selective phosphodiesterase-4 inhibitors in chronic obstructive lung disease // Curr Opin Pulm Med. 2005. Vol. 11. Р. 129-134.
21. Calverley P.M., Sanchez-Toril F., McIvor A., Teichmann P., Bredenbroeker D., Fabbri L.M. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease // Am J Respir Crit Care Med. 2007. Vol. 176. Р. 154-161.
22. Wang D., Cui X. Evaluation of PDE4 inhibition for COPD // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2006. Vol. 1. Р. 373-379.
23. Bethke T.D., Bohmer G.M., Hermann R. et al. Dose-proportional intraindividual single- and repeated-dose pharmacokinetics of roflumilast, an oral, once-daily phosphodiesterase 4 inhibitor // J. Clin. Pharmacol. 2007. Vol. 47. Р. 26-36.
24. Lahu G., Hunnemeyer A., Diletti E. et al. Population pharmacokinetic modelling of roflumilast and roflumilast N-Oxide by total phosphodiesterase 4 inhibitory activity and development of a population pharmacodynamicadverse event model // Clin. Pharmacokinet. 2010. Vol. 49. Р. 589-606.
25. Boszormenyi-Nagy G., Pieters W.R., Steffen H. et al. The effect of roflumilast treatment and subsequent withdrawal in patients with COPD // Proc. Am. Thor. Soc. 2005. Vol. 2. Р. 544.
26. Grootendorst D.C., Gauw S.A., Verhoosel R.M., Sterk P.J., Hospers J.J., Bredenbroker D., Bethke T.D., Hiemstra P.S., Rabe K.F. Reduction in sputum neutrophil and eosinophil numbers by the PDE4 inhibitor roflumilast in patients with COPD // Thorax. 2007. Vol. 62. Р. 1081-1087.
27. Bateman E.D., Rabe K.F., Calverley P.M. et al. Roflumilast with long-acting/β2-agonists for COPD: influence of exacerbation history // Eur. Respir. J. 2011. Vol. 38 (3). Р. 553-560.
28. Rabe K.F., Bateman E.D., O"Donnell D., Witte S., Bredenbroker D., Bethke T.D. Roflumilast - an oral anti-inflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial // Lancet. 2005. Vol. 366. Р. 563-571.
29. Chong J., Poole P., Leung B. et al. Phosphodiesterase 4 inhibitors for chronic obstructive pulmonary disease // Cochrane Database Syst. Rev. 2011. № 5. CD002309.
30. Fabbri L.M., Calverley P.M.A., Izquierdo-Alonso J.L. et al. Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with long acting bronchodilators: two randomised clinical trials // Lancet. 2009. Vol. 374. Р. 695-703.
31. Jen R., Rennard S.I., Sin D.D. Effects of inhaled corticosteroids on airway inflammation in chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and metaanalysis // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2012. Vol. 7. P. 587-595.
32. Rennard S.I., Calverley P.M.A., Goehring U.M. et al. Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast - the importance of defining different subsets of patients with COPD // Respiratory Research. 2011. Vol. 12. Р. 18.
33. Burge P.S., Calverley P.M., Jones P.W., Spencer S., Anderson J.A., Maslen T.K. Randomised, double blind, placebo controlled study of fluticasone propionate in patients with moderate to severe chronic obstructive pulmonary disease: the ISOLDE trial // BMJ. 2000. Vol. 320. Р. 1297-1303.
34. Yernault J.C. Inhaled corticosteroids in COPD: the EUROSCOP study in perspective // Eur Respir J. 1992 Nov. Vol. 5 (10). Р. 1169-1170.
35. Calverley P.M., Anderson J.A., Celli B. et al. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 356. № 8. P. 775-789.
36. Ito K., Barnes P.J., Adcock I.M. Glucocorticoid receptor recruitment of histone deacetylase 2 inhibits interleukin-1b-induced histone H4 acetylation on lysines 8 and 12 // Mol Cell Biol. 2000. Vol. 20. Р. 6891-6903.
37. Ito K., Lim S., Caramori G. et al. Cigarette smoking reduces histone deacetylase 2 expression, enhances cytokine expression and inhibits glucocorticoid actions in alveolar macrophages // FASEBJ. 2001. Vol. 15. Р. 1100-1102.
38. Ito K., Ito M., Elliott W.M., Cosio B., Caramori G., Kon O.M., Barczyk A., Hayashi S., Adcock I.M., Hogg J.C., Barnes P.J. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease // N Engl J Med. 2005. Vol. 352. Р. 1967-1976.
39. Barnes P.J., Adcock I.M., Ito K. Histone acetylation and deacetylation: importance in inflammatory lung diseases // Eur Respir J. 2005. Vol. 25. Р. 552-563.
40. Ito K., Ito M., Elliott W.M. et al. Decreased histone deacetylase activity in chronic obstructive pulmonary disease // N Engl J Med. 2005. Vol. 352. Р. 1967-1976.
41. Aaron S.D., Vandemheen K.L., Fergusson D. et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial // Ann. Intern. Med. 2007. Vol. 146. № 8. P. 545-555.
42. Calverley P.M., Martinez F.J., Fabbri L.M. et al. Does roflumilast decrease exacerbations in severe COPD patients not controlled by inhaled combination therapy? The REACT study protocol // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2012. Vol. 7. P. 375-382.
43. White W.B. et al. Major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: analysis of 14 pooled roflumilast studies // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011. Vol. 183. P. A3092.
44. Bateman E.D., Jardim J., Goehring U.M. et al.. European Respiratory Society Annual Congress. Vienna, Austria. 1-5 September 2012. P. 2109.