Что творится в костном мозге при аплазии. Парциальная красноклеточная аплазия (аутоиммунная гемолитическая анемия с антителами к эритрокариоцитам костного мозга)

АПЛАЗИЯ КОСТНОГО МОЗГА

(a. medullae ossium) см. Панмиелофтиз.

Медицинские термины. 2012

Смотрите еще толкования, синонимы, значения слова и что такое АПЛАЗИЯ КОСТНОГО МОЗГА в русском языке в словарях, энциклопедиях и справочниках:

АПЛАЗИЯ в Медицинской популярной энциклопедии:
- аномалия развития, при которой отсуствует часть тела, орган или участок какой-либо …
АПЛАЗИЯ в Медицинских терминах:
(aplasia; а- + греч. plasis формирование, образование; син. агенезия) общее название аномалий развития, при которых отсутствует часть тела, орган или …
АПЛАЗИЯ в Большом энциклопедическом словаре:
(от a - отрицательная приставка и греч. plasis - образование) порок развития, врожденное отсутствие какой-либо части тела или органа. Аплазия …
АПЛАЗИЯ в Большой советской энциклопедии, БСЭ:
(от греч. а - отрицательная частица и plasis - образование), агенезия, врождённое отсутствие какой-либо части тела или органа. А. возникает …
АПЛАЗИЯ
Врожденное отсутствие какой-нибудь части тела; то же, что …
АПЛАЗИЯ в Энциклопедическом словарике:
и, мн. нет, ж. Врожденное отсутствие какой-нибудь части тела; то же, что …
МОЗГА
М́ОЗГА ИНСТИТУТ, организован в 1928, с 1954 в системе АМН СССР в Москве. С 1981 - НИИ мозга в составе …
АПЛАЗИЯ в Большом российском энциклопедическом словаре:
АПЛ́АЗИЯ (от а - отрицат. приставка и греч. plasis - образование), порок развития, врождённое отсутствие к.-л. части тела или органа. …
АПЛАЗИЯ в Полной акцентуированной парадигме по Зализняку:
апла"зия, апла"зии, апла"зии, апла"зий, апла"зии, апла"зиям, апла"зию, апла"зии, апла"зией, апла"зиею, апла"зиями, апла"зии, …
АПЛАЗИЯ в Новом словаре иностранных слов:
(а... гр. plasis образование, формирование) иначе агенезия - врожденное отсутствие какой-л. части тела вследствие нарушения процесса закладки и развития тканей …
АПЛАЗИЯ в Словаре иностранных выражений:
[а... + гр. plasis образование, формирование] иначе агенезия - врожденное отсутствие какой-л. части тела вследствие нарушения процесса закладки и развития …
АПЛАЗИЯ в словаре Синонимов русского языка.
АПЛАЗИЯ в Словаре русского языка Лопатина:
апл`аз`ия, …
АПЛАЗИЯ в Полном орфографическом словаре русского языка:
аплазия, …
АПЛАЗИЯ в Орфографическом словаре:
апл`аз`ия, …
АПЛАЗИЯ в Современном толковом словаре, БСЭ:
(от a - отрицательная приставка и греч. plasis - образование), порок развития, врожденное отсутствие какой-либо части тела или органа. Аплазия …
УШИБ СПИННОГО МОЗГА в Медицинском словаре:
УШИБ ГОЛОВНОГО МОЗГА в Медицинском словаре:
Ушиб головного мозга - ЧМТ, характеризующаяся очаговыми макроструктурными повреждениями мозгового вещества различной степени тяжести. Диагностируют в тех случаях, когда общемозговые …
ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ в Медицинском словаре:
ИММУНОДЕФИЦИТЫ в Медицинском словаре:
Иммунодефициты - самостоятельные заболевания (нозологические формы) и сопутствующие синдромы, характеризующиеся недостаточностью иммунной системы. Частота - 1 из 500 младенцев рождается …
ОТЁК ГОЛОВНОГО МОЗГА в Медицинском словаре:
ОПУХОЛИ СПИННОГО МОЗГА в Медицинском словаре:
ОПУХОЛИ ГОЛОВНОГО МОЗГА в Медицинском словаре:
МИЕЛОЛЕЙКОЗ ХРОНИЧЕСКИЙ в Медицинском словаре:
АНЕМИИ АПЛАСТИЧЕСКИЕ в Медицинском словаре:
УШИБ СПИННОГО МОЗГА
Ушиб спинного мозга - вариант позвоночно-спинномозговой травмы, характеризующийся возникновением в спинном мозге обратимых (функциональных), а также необратимых (органических) изменений в …
ТРОМБОЦИТОПЕНИЯ в Медицинском большом словаре:
Тромбоцитопения - пониженное содержание тромбоцитов в периферической крови, наиболее частая причина кровоточивости. При снижении числа тромбоцитов менее 100х109/л удлиняется время …
ОТЁК ГОЛОВНОГО МОЗГА в Медицинском большом словаре:
Отёк головного мозга (ОГМ) - избыточное накопление жидкости в мозговой ткани, клинически проявляющееся синдромом повышения ВЧД; не нозологическая единица, а …
ОПУХОЛИ СПИННОГО МОЗГА в Медицинском большом словаре:
Опухоли спинного мозга - опухоли, развивающиеся из паренхимы спинного мозга, его корешков, оболочек или позвонков; подразделяют на экстра- и субдуральные …
ОПУХОЛИ ГОЛОВНОГО МОЗГА в Медицинском большом словаре:
Опухоли головного мозга - опухоли, развивающиеся из вещества головного мозга, его корешков, оболочек, а также метастатического происхождения. Частота. Опухоли головного …
АНЕМИИ АПЛАСТИЧЕСКИЕ в Медицинском большом словаре:
Апластические анемии - группа патологических состояний, характеризующихся панцитопенией в периферической крови вследствие угнетения кроветворной функции костного мозга. Классификация - Врождённые …
ГИПОПЛАЗИЯ КОСТНОГО МОЗГА в Медицинских терминах:
(hypoplasia medullae ossium) состояние костного мозга, характеризующееся замещением миелоидной ткани костного мозга жировой тканью и вследствие этого прогрессирующим снижением интенсивности …
ГОЛОВНОЙ МОЗГ ЧЕЛОВЕКА: ИССЛЕДОВАНИЯ МОЗГА в Словаре Кольера:
К статье ГОЛОВНОЙ МОЗГ ЧЕЛОВЕКА Исследования мозга затруднены по двум основным причинам. Во-первых, к мозгу, надежно защищенному черепом, невозможен прямой …
КОСТЬ в Энциклопедии Биология:
, основной элемент скелета позвоночных животных и человека. Кости служат вместилищем для костного мозга и депо минеральных веществ организма. Костная …
МЯСНЫЕ ПАШТЕТЫ в Книге о вкусной и здоровой пище:
Мясоконсервная промышленность вырабатывает консервированные мясные паштеты в таком ассортименте: паштет "Печеночный", "Московский", "Арктика", "Диэтический", "Диэтический с мозгами", "Мясной". В состав …
ТРАВМА ЧЕРЕПНОМОЗГОВАЯ в Медицинском словаре:
ТРАВМА ЧЕРЕПНО-МОЗГОВАЯ Черепно-мозговая травма (ЧМТ) - повреждение механической энергией черепа, и внутричерепного содержимого (головного мозга, мозговых оболочек, сосудов, черепных нервов). …
ТРАВМА ПОЗВОНОЧНО СПИННОМОЗГОВАЯ в Медицинском словаре:
Позвоночно-спинномозговая травма - повреждение механической энергией позвоночника и спинного мозга. Вызывает изменения как в самом спинном мозге, так и во …
СИНДРОМ ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЙ в Медицинском словаре:
Многие карциномы сопровождаются развитием характерной симптоматики, непосредственно не определяемой самой опухолью, - паранеопластические синдромы. К ним относят синдромы эндокринные, гематологические …
СИНДРОМ ВАРДЕНБУРГА в Медицинском словаре.
ТАЛАССЕМИИ в Медицинском словаре:
Талассемия - гипохромная микроцитарная анемия с наследуемыми аномалиями генов глобинов. Талассемйя распространена в средиземноморских странах, на Среднем Востоке и в …
ДИСПЛАЗИИ ЧЕРЕПНО ЛИЦЕВЫЕ в Медицинском словаре:
Черепно-лицевые дисплазии - обширная группа дефектов развития с выраженными девиациями формы лицевого скелета, часто с гипертелоризмом. Вовлечённый ген, как правило, …
ОСТЕОМИЕЛИТ в Медицинском словаре:
МИЕЛОМА МНОЖЕСТВЕННАЯ в Медицинском словаре:
НЕДОНОШЕННОСТЬ в Медицинском словаре:
Недоношенность - состояние плода, рождённого до окончания нормального периода внутриутробного развития (до истечения 37 нед гестации), с массой тела менее …
МАЛЬФОРМАЦИЯ ДЕНДИУОКЕРА в Медицинском словаре:
МАЛЬФОРМАЦИЯ ДЕНДИ-УОКЕРА Мальформация Дёнди-Уокера - аномалия развития области IV желудочка в сочетании с гипоплазией мозжечка, гидроцефалией, атрезией отверстий Люшка и …
АТРЕЗИЯ ЗАДНЕГО ПРОХОДА И ПРЯМОЙ КИШКИ в Медицинском словаре.
ЛИМФОМА НЕХОДЖКЕНСКАЯ в Медицинском словаре:
ПОЛИЦИТЕМИЯ ИСТИННАЯ в Медицинском словаре:
БОЛЕЗНЬ ЛУЧЕВАЯ в Медицинском словаре.
БОЛЕЗНИ ХРОМОСОМНЫЕ в Медицинском словаре:
Хромосомные болезни - большая группа заболеваний (более 300 синдромов), вызванных аномалиями в количестве или структуре хромосом. Патологические изменения при хромосомных …
АНЕМИИ в Медицинском словаре:
Анемия - снижение количества Нb в единице объёма крови, чаще при одновременном уменьшении числа эритроцитов (или общего объёма эритроцитов). Термин …
АЛЕЙКИЯ АЛИМЕНТАРНОТОКСИЧЕСКАЯ в Медицинском словаре:
АЛЕЙКИЯ АЛИМЕНТАРНО-ТОКСИЧЕСКАЯ Алиментарно-токсическая алейкия - пищевой микотоксикоз, возникающий при употреблении продуктов из перезимовавших в поле сельскохозяйственных культур (проса, гречихи, пшеницы, …
ЛЕЙКОЗ ОСТРЫЙ в Медицинском словаре:
Острый лейкоз - злокачественное заболевание кроветворной системы; морфологический субстрат - властные клетки. Частота. 13,2 случаев на 100000 населения среди мужчин …
ГИДРОНЕФРОЗ в Медицинском словаре:
Гидронефроз - стойкое и прогрессивно нарастающее расширение лоханки и чашечек (нормальная ёмкость 3-10 мл). Частота. Распространённость среди детей - 2% …
ГИПОПАРАТИРЕОЗ в Медицинском словаре:
Гипопаратиреоз - синдром недостаточности функции околощитовидных желез, характеризующийся судорогами, нервными и психическими расстройствами, снижением содержания кальция в крови. - Послеоперационный …

ПОЛИЦИТЕМИЯ ИСТИННАЯ в Медицинском большом словаре:
Истинная полицитемия (polycythemia vera) - неопластическое заболевание, сопровождающееся увеличением количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Источник опухолевого роста - клетка-предшественник миелопоэза. …
ОСТЕОМИЕЛИТ в Медицинском большом словаре:
Остеомиелит - острое или хроническое воспаление костного мозга, обычно распространяющееся на компактное и губчатое вещество кости и надкостницу. Преобладающий возраст …
МИЕЛОМА МНОЖЕСТВЕННАЯ в Медицинском большом словаре:
Миелома множественная - опухоль из плазматических клеток (дифференцированные В-лимфоциты), секретирующих моноклональный патологический Ig (парапротеин). Заболевание относят к группе парапротеинемических гемобластозов. …
МИЕЛОЛЕЙКОЗ ХРОНИЧЕСКИЙ в Медицинском большом словаре:
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) характеризуется пролиферацией клеток моноцитарного и гранулоцитарного происхождения при повышении количества лейкоцитов в периферической крови до 50х109/ли выше. …
ЛИМФОМА НЕХОДЖКЕНСКАЯ в Медицинском большом словаре:
Лимфома неходжкенская - гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся неопластической пролиферацией незрелых лимфоидных клеток, накапливающихся вне костного мозга. Лимфосаркоматоз (Кундрата болезнь) - …

Е.А.Орлова, С.В. Лашутин

ПОЛНАЯ АПЛАЗИЯ КРАСНОГО КОСТНОГО МОЗГА В РЕЗУЛЬТАТЕ ЛЕЧЕНИЯ ЭРИТРОПОЭТИНОМ

E.A.Orlova, S.V.Lashutin

TOTAL APLASIA OF THE RED BONE MARROW AS A RESULT OF TREATMENT WITH ERYTHROPOIETIN

Кафедра терапии и профзаболеваний им. Е.М. Тареева Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова, Россия

Ключевые слова: рекомбинантный человеческий эритропоэтин, полная аплазия красного костного мозга. Key words: recombinant human erythropoietin, pure red cell aplasia.

Рекомбинантный человеческий эритропоэтин (рчЭПО) сразу же после регистрации в конце 80-х годов стал препаратом выбора при лечении анемии у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН). Побочные эффекты, выявленные в начале применения препарата, могли быть следствием слишком быстрого повышения гемоглобина (артериальная гипертония, тромбозы, гиперкалиемия) в сочетании с прямым действием на негемопоэтические ткани (в том числе - стенки сосудов). В последнее время серьезной проблемой стала полная аплазия красного костного мозга (ПАККМ), проявляющаяся тяжелой нормоцитарной, нормохромной анемией, резким снижением количества ретикулоцитов (< 10000/мм3), при нормальном количестве гранулоцитов и тромбоцитов и почти полном отсутствии эритроидных предшественников в пунктате костного мозга (менее 5% эритробластов, данные за блок созревания).

Из-за почти полного прекращения эритропоэза, концентрация гемоглобина снижается очень быстро, со скоростью, соответствующей продолжительности жизни эритроцитов (почти 0,1 г/дл/сут, чуть меньше 1 г/дл/нед). Больные требуют еженедельных гемотрансфузий для поддержания уровня гемоглобина 70-80 г/дл .

Если с 1988-го, когда рчЭПО появился на рынке, по 1997-й было зарегистрировано только 3 случая ПАККМ, то в последние три года их количество превысило 100 (таблица). Следует отметить, что ПАККМ была в большинстве своем связана с единственным препаратом - эпрексом.

Этиология

ПАККМ - это тяжелая, арегенеративная форма анемии, сопровождающаяся аплазией кростно-го кровяного ростка костного мозга. Болезнь

вызывается эпоэтин-индуцированными антителами, которые нейтрализуют не только экзогенный рчЭПО, но и перекрестно реагируют с эндогенным эритропоэтином. В результате перестают определяться сывороточные уровни эритропоэтина, а эрит-ропоэз становится неэффективным.

Антиэритропоэтиновые антитела после терапии эпоэтином альфа являются поликлональными и способны нейтрализовать очень высокие концентрации нативного ЭПО. Эти антитела относятся к классу ^в, подклассов в1 или в4, и реагируют с белковой частью ЭПО . Это было продемонстрировано при удалении углеводных остатков пищеварительными ферментами, что не повлияло на аффинитет антител к эритропоэтину. Таким образом, вряд ли глико-зилирование влияет на иммуногенность.

Эпидемиология

Общепопуляционная ПАККМ обычно возникает спонтанно (в 50% случаев) или связана с тимо-мами (в 5% случаев), лимфо-пролиферативными (миелодисплазия, В- и Т-клеточный хронический лимфолейкоз и хронический миелолейкоз) или иммунными (аутоиммунная гемолитическая анемия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит) заболеваниями. Иногда она развивается при приеме определенных лекарств (антиконвульсан-ты, антибиотики и антитиреоидные средства) или вследствие вирусной инфекции (например, парво-вируса В19 или вируса гепатита В).

У взрослых пациентов ПАККМ - это чаще всего аутоиммунное заболевание, связанное с выработкой и появлением цитотоксических Т-лимфоцитов против клеток предшественниц эритропоэза или самих эритропоэтических клеток. В редких случаях она связана с появлением антител к эндогенному эритропоэтину у людей, никогда не получавших рчЭПО.

Случаи ПАККМ, ассоциированной с антителами к рчЭПО у больных с хронической почечной недостаточностью, по данным отдела фармакологических исследований и развития компании «Johnson & Johnson»

Эпрекс только 2 3 5 8 22 64 67 6 177

Другие эритропоэтины 1 0 1 0 3 5 5 3 18

Расследуемые случаи 5 2 0 5 11 16 18 6 63

Общее количество заподозренных случаев 8 5 6 13 36 85 90 15 258

Примечание. Подразумевается отсутствие или снижение эффекта рчЭПО-терапии - необъяснимое падение уровня гемоглобина или необходимость в увеличении дозы .

Все опубликованные случаи ПАККМ, связанные с рчЭПО, имеют отношение исключительно к больным с хроническими заболеваниями почек (ХЗП), несмотря на широкое применение этого препарата в онкологии. Онкологические больные, вероятно, менее склонны к развитию этого осложнения из-за снижения иммунного статуса, других видов терапии и менее продолжительных курсов эпотерапии .

Первые три случая иммуно-индуцированной ПАККМ в результате использования рчЭПО были выявлены между 1992-1997 гг., а с 1998 г. отмечено увеличение распространенности ПАККМ, индуцированной антителами к рчЭПО .

Интересно, что частота этого осложнения на 10 000 больных в год была намного выше для эп-рекса (3,32) (данные на первую половину 2002 г.), чем для эпоэтина-бета (0,12), эпогена (0,02) и дар-бэпоэтина-альфа (0,5). В связи с этим компания «Johnson & Johnson» выпустила пресс-релиз, где указано, что в 94,2% случаев ПАККМ после применения эпрекса препарат вводился подкожно. В декабре 2002 г. в странах Европейского Союза в аннотацию к эпрексу были внесены изменения: больные с хронической почечной недостаточностью должны получать препарат только внутривенно . Предпринятые меры привели к снижению заболеваемости до 0,89 случаев на 10 000 больных/год приема к первой половине 2003 г. Инструкции пo применению других эритропоэтинов не менялись из-за отсутствия четких данных о том, что их использование связано с риском эпоэтининдуцированной ПАККМ. Это, однако, не исключает, что увеличение случаев ПАККМ в результате подкожного введения других поэтинов может наблюдаться в будущем .

Средний возраст больных составил 61 год, с некоторым преобладанием мужчин. Не выявлено какой-либо корреляции с причиной почечной недо-

статочности, лечением хронического заболевания почек (ХЗП), возрастом или полом, несмотря на диспропорционально более высокую распространенность этого осложнения у мужчин старше 70 лет, которые преобладают в популяции больных с терминальной почечной недостаточностью (ТПН). Средняя продолжительность лечения эритропоэти-ном до постановки диагноза ПАККМ была 7 месяцев, в диапазоне от 1 месяца до 5 лет .

Структура эритропоэтина

В настоящее время на рынке доступны три различных типа рчЭПО: эпоэтин-альфа, эпоэтин-бета и эпоэтин-омега. Все три молекулы имеют последовательность аминокислот человеческого эпоэтина, но отличаются по количеству полисахаридных цепей, содержанию углеводов. Эпоэтин-аль-фа имеет немного более низкую сиализацию, чем эпоэтин-бета; это объясняет небольшие различия, наблюдаемые в фармакокинетике и фармакодинамике этих двух молекул, но это вряд ли может служить причиной их различной иммуногенности.

Эпоэтин-омега содержит меньшие количества О-связанного сахара, является менее кислым, и отличается от двух других эпоэтинов по гидрофиль-ности. В настоящее время нет сообщений о случаях ПАККМ у больных, леченных эпоэтином-омега, но и популяция больных, леченных этим препаратом, значительно меньше.

Дарбэпоэтин-альфа появился на рынке недавно. Он содержит пять ^связанных углеводных цепей (на две больше, чем рчЭПО), имеет более высокие молекулярный вес, содержание сиаловых кислот и отрицательный заряд по сравнению с другими эритропоэтинами. Поскольку последовательность аминокислот и содержание углеводов у дарбэпоэтина-альфа отличаются от человеческого ЭПО, теоретически возможно, что эта новая молекула может обладать иммуногенностью. Но до настоящего времени развития ПАККМ при применении этого препарата не наблюдалось .

Путь введения и другие причины иммуногенности

Рост распространенности ПАККМ совпал с переходом с внутривенного на подкожный путь введения рчЭПО, особенно за пределами Соединенных Штатов. Нельзя исключить, что подкожный путь введения больше влияет на иммуногенность, чем внутривенный, потому что кожа имеет высокоразвитую иммунную систему. Возможно, что длительная экспозиция иммуноком-петентных клеток кожи с эпоэтином после подкожного назначения может увеличивать иммуногенность. Кроме того, подкожный способ связан с самолечением и увеличивает риск несоответствующей эксплуатации или хранения препарата. Значение условий хранения до конца не выяснено, но важно, чтобы препарат хранился при температуре между 2° и 8° С.

При проведении межнациональных исследований показано, что большинство больных с ПАККМ получало препарат подкожно (94,2%). Однако имеются страны (например Италия), где ПАККМ практически не выявлялась, несмотря на то, что большинство больных получало препарат подкожно .

На иммуногенность препаратов рчЭПО могут влиять факторы, не связанные с различиями между эндогенной и рекомбинантной молекулой. Например, увеличивать иммуногенность могут процесс изготовления и ингредиенты, повышающие возможность оксидации и агрегации, такие, как сухая заморозка. Компания «.ТоЬшоп & 1сЬп$оп» пришла к заключению, что удаление человеческого альбумина из состава эпрекса в 1998 г., увеличение частоты подкожного введения (особенно са-мовведения) и несоблюдения условий хранения играют ведущую роль в развитии ПАККМ при применении эпрекса. Не исключается также роль замены человеческого альбумина на полисорбит 80 (0,03% концентрация) и глицин для стабилизации состава эпрекса. В эпоэтине-бета (неорекормон) полисорбит-80 используется в качестве стабилизатора с момента регистрации препарата. В дар-беропоэтин-альфа (аранесп) также в качестве стабилизатора (в меньших концентрациях - 0,005%) используется полисорбит-80, но при этом случаи ПАККМ не наблюдаются. В качестве возможных причин повышения иммуногенности обсуждается также использование силиконового масла в качестве любриканта для обработки шприцов с 1994 г. В центре самых последних исследований - органические составляющие, выщелачиваемые растворителем полисорбитом-80 из резиновых поршней шприцев для эпрекса. Компания сообщает, что они

уже заменили резиновые поршни на поршни, покрытые тефлоном .

Диагностика

Индуцированная антителами к рчЭПО ПАККМ - это серьезное, но, к счастью, редкое осложнение, связанное с лечением эпоэтинами. Проблема интенсивно изучается властями, производителями эритропоэтинов, независимыми учеными, обществами нефрологов, но до сих пор остается не решенной.

Несмотря на редкость ПАККМ, вторичной к лечению рчЭПО, врачам следует помнить об этом грозном осложнении и рассматривать его в дифференциальном диагнозе у больных с быстро нарастающей анемией и/или резистентностью к лечению. Первым шагом должно быть полное обследование для уточнения характера анемии (включая оценку числа ретикулоцитов), исключение других известных причин анемии (дефицит железа, кровопотеря, инфекция, воспаление). Следующий шаг - исследование костного мозга .

При выявлении ПАККМ следует немедленно отменить эритропоэтин, определить анти-эритро-поэтиновые антитела. Определение антител - ключевой момент в диагностике ПАККМ. В настоящее время нет стандартного скринингового метода для определения антител к эпоэтинам. Доступные исследования используют или реакции связывания, или биологические пробы. Биологические пробы остаются единственным методом, который может выявить нейтрализующую способность антител. Другие пробы включают радиоиммунную преципитацию (РИП), используемую N. Casadevall и соавт., и ELISA. Хотя прямых сравнений методов не опубликовано, РИП кажется более надежным, в то время как ELISA может иметь более низкую чувствительность и специфичность. Хотя «Amgen», «Ortho Biotech» и «Roche» предложили свои тест-системы на антитела к эпо-этинам, предпочтительны исследования тест-системами независимых лабораторий. Скрининговые тесты на антитела к эритропоэтину рекомендуются только при проведении научных исследований. В обычной клинической практике у больных, резистентных к терапии рчЭПО, при отсутствии в аспирате костного мозга признаков ПАККМ нет необходимости определять антитела к эритропоэ-тину .

В связи с тем, что антитела к чрЭПО являются нейтрализующими и будут перекрестно реагировать как со всеми, доступными в настоящее время экзогенными эритропоэтинами, так и с эндогенным эритропоэтином, любая эритропоэтичес-

кая терапия должна быть прекращена немедленно при подозрении на ПАККМ.

Опыт по лечению ПАККМ остается минимальным. Почти половина пациентов, отвечают на иммунодепрессанты. Описано применение как только кортикостероидов, так и в сочетании с циклоспорином или циклофосфаном, иммуноглобулином или плазмаферезом. Хорошие результаты наблюдались при применении стероидов в сочетании с цикло-фосфаном, а также при лечении циклоспорином. Лучшие результаты наблюдались у больных после трансплантации почки, вероятно, потому, что назначаемая после трансплантации иммуносупрес-сивная терапия может быть эффективной при ПАККМ .

После отмены рчЭПО титр антител снижался медленно у всех больных. Предполагается, что иммунодепрессанты ускоряли снижение титра антител и, возможно, позволили восстановить эрит-ропоэз до уровня, предшествующего терапии эритропоэтинами. Тем не менее, предварительные данные показывают, что почти 40% больных остаются зависимыми от гемотрансфузий даже после 2 лет иммуносупрессивной терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Терапия рчЭПО - широко распространенный вид лечения почечной анемии. Этот продукт молекулярной генетической технологии используется более 15 лет и имеет превосходный терапевтический индекс (селективное и мощное влияние на эритропоэз, сопровождающееся таки-

ми побочными эффектами, как усугубление артериальной гипертонии или тромбические осложнения). У больных в додиализной стадии ХЗП рчЭПО также снижает заболеваемость и смертность, и также оказывает положительное влияние на сердечную функцию. Кроме того, коррекция анемии существенно улучшает самочувствие и качество жизни больных. Заметное повышение распространенности ПАККМ, наблюдаемое в последние годы, заслуживает особенного внимания; однако мы должны сопоставлять ее серьезность и чрезвычайную редкость с высоким числом больных с ХЗП, умирающих ежегодно от сердечно-сосудистых осложнений, которые могли бы быть частично уменьшены лечением анемии.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Eckardt K-U, Casadevall N. Pure red-cell aplasia due to anti-erythropoietin antibodies. Nephrol Dial Transplant 2003 18: 865-869

2. Casadevall N, Nataf J, Viron B et al. Pure red-cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant erythropoietin. N Engl J Med 2002; 346: 469-475

3. Casadevall N, Dupuy E, Molho-Sabatier P et al. Autoantibodies against erythropoietin in a patient with pure red-cell aplasia. N Engl J Med 1996; 334: 630-633

4. Casadevall N. Antibodies against rHuEpo: native and recombinant. Nephrol Dial Transplant 2002; 17 : 42-47

5. Locatelli F, Del Vecchio L. Pure red cell aplasia secondary to treatment with erythropoietin. Artificial Organs 2003; 27(9):755-758

6. Locatelli F, Aljama P, Barany P et al. Erythropoiesis-stimulating agents and antibody-mediated pure red-cell aplasia: where are we now and where do we go from here? Nephrol Dial Transplant 2004 19: 288-293

При гипоплазии костного мозга, больной борется с сильнейшей анемией и угнетением костномозгового кроветворения. Как проявляется данное заболевание, и можно ли его вылечить?

Гипоплазия костного мозга - заболевание довольно редкое, и проявляется оно преимущественно у тех молодых людей, что не достигли по возрасту сорока лет. Какие симптомы при гипоплазии костного мозга встречаются, и может ли заболевание довести до летального исхода?

Как проявляется гипоплазия

Гипоплазия костного мозга - весьма опасное заболевание, и проявляется оно постепенно. Больные начинают жаловаться на одышку, постоянную усталость, шум в ушах и в боли в голове. Если на первые симптомы не обращать внимания, постепенно появятся небольшие подкожные кровоизлияния, а при развитии болезни человек начнет страдать из-за повышенной температуры и постоянной слабости.

Степень проявления тех или иных симптомов напрямую зависит от степени угнетения костномозгового кровопотока. Само заболевание сначала никак не проявляет себя, а болезненные признаки возникают уже на поздних этапах гипоплазии.

Геморрагические осложнения также наблюдаются на поздних этапах развития заболевания. К тому же, в стенках кровяных сосудов повышается степень проницаемости, что в итоге сказывается на работе всего организма.

Диагностику гипоплазии может проводить лишь профессионал при заборе целой серии анализов. Самостоятельно определить заболевание почти невозможно, да и симптомы развития схожи сразу с несколькими опасными нарушениями в работе организма. Если диагноз был поставлен, специалисты сразу рекомендуют переходить к лечению, поскольку гипоплазия - болезнь опасная, и чем раньше с ней начать бороться, тем будет лучше.

Лечение болезни

Гипоплазия костного мозга - это заболевание очень опасное, и оно требует немедленного врачебного вмешательства. Обычно лечение подразумевает иммуносупресивную терапию, направленную на восстановление количества стволовых клеток и улучшение их функционирования. При наличии тяжелых патологий печени или крайних степеней развития инфекционных заболеваний, иммуносупресивная терапия может быть заменена на другие методики лечения.

В таких случаях проводится трансплантация костного мозга. К данной методике врачи могут прибегнуть и в том случае, если костный мозг оказался сильно поражен болезнью. Брать костный мозг для трансплантации можно лишь после серии анализов, подтверждающих сходство биологических материалов. Если костный мозг не подойдет человеку, произойдет его постепенное отторжение.

Если иммуносупресивная терапия не дает результатов, врачи прибегают к спленэктомии, то есть операции по удалению селезенки. Так как селезенка является главным источником иммуногенеза, ее удаление зачастую позитивно сказывается на улучшении самочувствия.

Что такое гипоплазия костного мозга - вопрос, который задают многие люди после постановки диагноза. Лечение данной болезни протекает очень тяжело, и для полного избавления от симптомов необходимо проводить курс длиною в 9-12 месяцев. Далеко не всегда даже столь длительная терапия оказывается эффективной. Если все врачебные методики оказываются бесполезными, а болезнь продолжает прогрессировать, доставляя немалый дискомфорт, человеку остается лишь прибегнуть к хирургическому вмешательству.

Пересадка костного мозга в подавляющем большинстве случаев помогает эффективно избавиться от признаков заболевания. Лечение гипоплазии должно осуществляться исключительно специалистами, и перспектива самолечения народными методами приведет лишь к прогрессу гипоплазии.

Парциальная красноклеточная аплазия костного мозга (ПККА) ПККА – синдром, который клинически и лабораторно представлен избирательной аплазией только красного ростка кроветворения и проявляется нормохромной анемией с низким уровнем ретикулоцитов, отсутствием или резким снижением количества эритрокариоцитов в КМ без его общей гипоплазии с сохранностью лейко — и тромбоцитопоэза, высоким уровнем сывороточного железа с отложением его в органах и коже, потребностью в трансфузиях эритроцитов. В идиопатической форме ПККА выступает как самостоятельное заболевание, при других заболеваниях – как синдром. В патогенезе предполагается дефект клеток — предшественников эритропоэза и/или их иммунное или токсическое повреждение. При врожденной форме ПККА часть пациентов имеют мутации гемопоэтических стволовых клеток или аномалии апоптоза в клетках-предшественниках.

Врожденная форма ПККА является анемией Даймонд – Блекфана. Среди приобретенных форм выделяют первичные и вторичные формы, сочетающиеся с тимомой, аутоиммунной патологией, гематологическими и солидными опухолями, инфекциями, коллагенозами и другими факторами.

Приобретенные формы ПККА могут быть обусловлены парвовирусом В19 и наблюдаются при генерализованной ВИЧ-инфекции или хронической гемолитической анемии. Считается, что эти случаи инициируются ответом Т-клеток или выработкой антител (АТ) против антигенов эритроидных клеток — предшественников. В Европе повышенное число приобретенных форм ПККА наблюдается среди пациентов, лечившихся эритропоэтином-а. При ПНГ выявлена мутация гена PIGA, необходимого для синтеза фермента, участвующего в образовании GPI-А. Отмечено отсутствие ряда белков на поверхности эритроцита – ацетилхолинэстеразы, DAF-фактора, MIRL-фактора (мембранный ингибитор реактивного лизиса) и щелочной фосфатазы нейтрофилов.

Заболевание отличается медленным про-грессированием. Пациенты предъявляют жалобы общеанемического характера. Состояние больных определяется степенью компенсации кроветворения, глубиной и длительностью анемии. Нет лимфоаденопатии, спленомегалии; гепатомегалия выявляется при недостаточности кровообращения, перенесенном или выявленном гепатите, при гемосидерозе.

При ПККА выявляется анемия тяжелой степени при отсутствии ретикулоцитов в крови и эритрокариоцитов в КМ, отложение железа в органах. Данных за усиленный гемолиз нет.

Выявляются сывороточные ауто-АТ против антигенов эритрокариоцитов и анти-Рг-АТ наэритроцитах.

В первую очередь необходимо исключение причин, вызывающих симптоматическую ПККА. В лечении идиопатической формы применяют трансфузии эритромассы, ГКС и иммуносупрессивную терапию, плазмаферез и спленэктомию. Единственным радикальным методом лечения ПККА является алло-ТКМ или алло-ТГСК

Красноклеточная аплазия костного мозга

После АВО – несовместимой ТКМ

Список литературы К главе « ПККА» АВ Пивника:

Kaznelson P: Zur Entstehuung der Blutplattchen. Ver handlungen der deutschen Gesselschaft

Schmid J. et al.: Acquired pure red cell Agenesis. Acta Haematologica 1963,30, 255 – 270

Dessypris E. N. Pure red cell Aplasia. in: Hoffman R. et al., eds. Hematology. Basic principles and Practice, 3-rd ed. Churchill Livingstone, 2000, pp 342- 354

Идельсон Л. И., Пивник А. В., Колесникова А. С., Гречихина Э. Н., Тер — Григоров В. С. Ремиссия при парциальной красноклеточной аплазии, полученная от лечения циклоспорином. Тер. архив, 1988: 8: 116 – 118

Roele D. Cold agglutination. Transf. Med. Rev. 1989?3?140- 166

Иевлева Е. С., Тер-Григоров В. С., Граф И. А., Пивник А. В., Идельсон Л. И. Антигенный маркер эритрокариоцитов человека, сходный с антигеном эритробластов мышей. Бюлл. эксп. биологии и медицины, 1978, 9, 330- 332

Иевлева Е. С., Энгельгардт Н. В., Абелев Г. И. Антиген эритробластов при вирусных лейкемиях мышей. Бюлл. экспер. биологии и медицины. 1974:6: 82 – 87; Мечетнер Е. Б. Анализ популяций эритробластных клеток мыши и человека с помощью моноклональных антител. Автореф. канд. биолог. наук. Москва. 1985

Идельсон Л. И., Пивник А. В., Иевлева Е. С., Тер — Григоров В. С., Граф И. А., Тихонова Л. Ю. Обнаружение эритробластного антигена на поверхности бластов при некоторых формах острого лейкоза. Пробл. гематол. и перелив. крови 1981, 8, 16 – 21

Тер — Григоров В. С., Граф И. А., Иевлева Е. С., Пивник А. В., Идельсон Л. И. Антитела против межвидового антигена эритрокариоцитов у больных парциальной красноклеточной аплазией костного мозга. БЭБИМ. 1980, 10, 459 – 461

Эткин А. Ф.,Тер — Григоров В. С., Пивник А. В.,Омельяненко Н. М., Кожурин С. В., Кременецкая А. М., Идельсон Л. И. Аутоантитела против межвидового антигена мембраны эритрокариоцитов при анемиях и гемобластозах. Тер. архив, 1981,6, 99 – 103

Эткин А. Ф Иммунологическая характеристика аутоиммунных реакций против антигена эритрокариоцитов. Автореф. дисс. канд. биологич. наук., Москва, 1985

Эткин А. Ф., Пивник А. В.. Мамиляева З. Х. Олигоклональная парапротеинемия при парциальной красноклеточной аплазии костного мозга. Гематол. и трансфузиол. 1987, 4, 31 — 34

Ягужинская О. Е., Пивник А. В., Февралева И. С., Судариков А. Б., Лисовина Ю. С., Логинова И. В., Шитарева И. В. Диагностика инфекции парвовирусом В19 у гематологических больных, в сочетании с парциальной красноклеточной аплазией костного мозга. Тер. архив 2001; 8: 50 – 56

Diamond L. K., Blackfan K. D. Hypoplastic anemia. Am. J. Dis. Child. 1938, 56, 464-467

Gustavsson P., Geisster E. V., Alter B. The molecular defect in Diamond-Blackfan anemia. Restriction to 1.8 Mb. Natl Genet. 1997: 16: 368

Young N. S.? Alter B. P. Diamond — Blackfan anemia. In: Young N. S.? Alter B. P. (eds) Aplastic Anemia: Aquired and Inherited. WBSaunders. Philadelphia.1994; 361

Кравченко С. К., Браун К. Е., Грин С., Янг Н. С., Пивник А. В.- Диагностика В19 парвовирусной инфекции у больных анемиями. Пробл. гематол. и перелив. крови 1996: 2: 30 -34

Лимборская С. А., Лунц М. Г.,Гарькавцева Р. Ф., Идельсон Л. И. Нарушение синтеза глобиновых цепей у больных без признаков талассемии. Гематол. и перелив. крови, 1980, 6, 40 – 44 ; Лимборская С. А., Гарькавцева Р. Ф., Пивник А. В., Идельсон Л. И. Синтез глобиновых цепей у больных с низким содержанием ретикулоцитов в периферической крови. Гематол. и трансфузиол. 1984, 6, 33 37

Дмитриева М. Г.,Зыбунова Е. Е., Валова Г. М., Кравченко С. К., Пивник А. В. Внутриэритроцитарный креатин – показатель состояния эритропоэза у больных. парциальной красноклеточной аплазией. Гематол. и трансфузиол. 2003; 5: 18 – 21

Gluckman E., Esperou H., Devergie A. et al. Pediatric bone marrow transplantation for leukemia and aplastic anemia: report of 222 cases transplanted in a single center. Nouv. Rev. Fran. d’Hematol. 1989: 31: 111

Сrosbyy W. H., Rappoport H Reticulocytopenia in autoimmune hemolytic anemia Blood, 1956, 11, 929 – 936

Eisemann G., Dameshek W. Splenectomy for “ pure red-cell” hypo plastic (aregenerative) anemia associated with autoimmune hemolytic disease: report of a case N. Engl. J. Med., 1954,251, 1044 – 8

Krantz S. B., KaoV. Studies on red cell Aplasia. I. Demonstration of a plasma inhibitor to heme synthesis and an antibody to erythroblast nuclei. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1967, 58, 493 – 500

Means R. T., Dessypris Emm. N., Krantz S. B. Treatment of refractory pure red cell Aplasia with cyclosporine A: disappearance of a inhibitor associated with clinical response. Brit. J.Haematol.,1991, 78. 114 – 119

Воробьев А. И., Кременецкая А. М., Лорие Ю. Ю., Харазишвили Д. В., Шкловский – Корди Д. Е. «Старые» и «новые» опухоли лимфатической системы. Тер. архив 2001, 7: 9 – 13

Никитин Е. А., Доронин В. А., Кравченко С. К., Рыжко В. В, Лорие Ю. Ю., Криволапов М. А., Судариков А. Б., Пивник А. В. Варианты клинического течения Т — клеточного лейкоза из больших гранулированных лимфоцитов. Тер. архив 2001, 7: 40 — 47

Сидорова Т. В. Определение клональности Т-клеточных опухолей Автореф. дисс канд. мед. наук. Москва, 2004

Matraz A und Priezel A. Uber einige Gewachse des Thymus. Beitr. path. Anot. 1928, 80: 270 – 306 (Aug.1)

Идельсон Л. И., Пивник А. В., Кулькова Ц. А., Оксер Э. С., Багрова И. Н. Веретеноклеточная тимома в сочетании с парциальной красноклеточной аплазией костного мозга. Клин. мед. 1975, 3: 136 – 139

Пивник А. В. Аутоиммунные депрессии красного ростка кроветворения: клиника, диагностика, лечение. Автореф. дисс. докт. мед наук. Москва. 1997

Ягужинская О. Е., Пивник А. В., Февралева И. С, Судариков А. Б, Лисовина Ю. С., Логинова И. В., Шитарева И. В. Диагностика инфекции парвовирусом В19 у гематологических больных в сочетании с парциальной красноклеточной аплазией. Тер. архив 2001, 8: 50 — 56

September (2) 2002, Volume 30, Number 6, Pages 405-407

Парциальная красноклеточная аплазия — Аутоиммунная гемолитическая анемия с антителами к эритрокариоцитам костного мозга

Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА) - аутоиммунное заболевание, связанное с воздействием антител, направленных в большинстве случаев против антигена эритрокариоцитов костного мозга. Проявляется выраженной анемией с ретикулоцитопенией, редукцией красного ростка костного мозга при нормальном количестве нейтрофилов и тромбоцитов.

Первое описание ПККА было сделано в 1922 г. В настоящее время известно около 300 случаев заболевания. Доказано, что парциальная красноклеточная аплазия - это не одно, а несколько различных заболеваний. В одних случаях даже при длительном наблюдении за больными установить связь ПККА с какими-либо другими заболеваниями не удается (идиопатическая форма ПККА), в других ПККА связана с опухолью вилочковой железы - тимомой.

Нередко ПККА является первым этапом какого-либо гемобластоза. Отмечена своеобразная клиническая картина ПККА при врожденной форме Даймонда-Блекфена. Выделена особая подростковая форма ПККА с благоприятным течением.

Патогенез парциальной красноклеточной аплазии

В настоящее время факт аутоиммунной природы большинства случаев ПККА не вызывает сомнений. Установлено, что в плазме больных ПККА имеются антитела, относящиеся к классу IgG, которые оказывают цитологическое действие на красные клетки костного мозга, а также ингибируют рост эритроидных колоний. Длительное введение мышам больного ПККА приводит к выраженной анемии и возрастанию количества эритропоэтина: сыворотка крови того же больного в состоянии ремиссии не оказывает влияния на эритропоэз.

Обнаружено, что в сыворотке крови значительной части больных ПККА выявляются антитела, направленные против общего межвидового антигена, находящегося на поверхности эритрокариоцитов мышей с эритробластозом Раушера. Этот антиген обнаруживается и на поверхности эритрокариоцитов человека, а также других млекопитающих. Антитела к указанному антигену выявляются в сыворотке крови у большинства взрослых больных ПККА независимо от того, появляются ли у этих больных в дальнейшем признаки гемобластоза или нет. Антитела не удается обнаружить в сыворотке крови у детей с синдромом Даймонда-Блекфена и у больных с подростковой формой заболевания. Огромное количество таких антител выявлено в сыворотке крови у больных тимомой.

На поверхности эритроцитов периферической крови больных ПККА имеются антитела, относящиеся чаще всего к классу IgA, реже к классу IgG. Эти антитела не удается выявить с помощью пробы Кумбса, они обнаруживаются лишь при использовании агрегатгемагглютинационной пробы. В отличие от антител, характерных для аутоиммунной гемолитической анемии с неполными тепловыми агглютининами, антитела, взятые с поверхности эритроцитов больных ПККА, фиксируются на всех донорских эритроцитах, кроме обработанных папаином: эти антитела направлены против антигена Pr. Антитела, элюированные с эритроцитов больных аутоиммунной гемолитической анемией, фиксируются как на неизмененных донорских эритроцитах, так и на обработанных папаином. Значение этих антител в патогенезе ПККА пока не установлено, но они выявляются как у взрослых людей, страдающих ПККА, так и у подростков, а также лиц с врожденной формой ПККА.

У некоторых больных ПККА в сыворотке крови обнаруживается М-градиент, т. е. имеются Моноклональные антитела . Доказано, что у некоторых больных ПККА М-градиент - это антиидиопатические антитела, направленные против антител к эритробластному антигену. Наличием этих антител возможно и обусловлено более мягкое течение ПККА с М-градиентом.

Вероятно, не во всех случаях ПККА антитела направлены против эритробластного антигена. Кроме того, в настоящее время известны случаи ПККА, при которой обнаруживаются Т-киллеры, непосредственно уничтожающие эритрокариоциты.

Патогенез подростковой формы ПККА и врожденной формы Даймонда-Блекфена пока не выяснен. Иногда встречаются семейные случаи заболевания. Сывороточные антитела к эритробластному антигену при этом выявить не удается. На поверхности эритроцитов периферической крови обнаруживаются антитела, направленные против антигена Pr. Предполагается, что при синдроме Даймонда-Блекфена имеются иммунные лимфоциты, нарушающие эритроидное кроветворение, однако четких доказательств этого факта не получено. Нет твердой уверенности и в том, что синдром Даймонда-Блекфена является аутоиммунным заболеванием.

Клинические проявления парциальной красноклеточной аплазии

Болезнь начинается постепенно. Больные жалуются на резкую слабость, быструю утомляемость, боль в области сердца. Отмечается выраженная бледность кожи и слизистых оболочек без признаков желтушности. Температура тела не повышается. Иногда отмечается увеличение печени в связи с гемосидерозом. Селезенка изредка тоже увеличивается.

Лабораторные показатели парциальной красноклеточной аплазии

У большинства больных ПККА выявляется выраженная нормохромная анемия с низким количеством ретикулоцитов; число лейкоцитов чаще всего нормальное или даже увеличенное, однако у ряда больных выявляется умеренная лейкопения, иногда обнаруживается нетрофильный сдвиг влево. Количество тромбоцитов в большинстве случаев нормальное, значительно реже - слегка пониженное. Обнаруживается значительное повышение СОЭ.

В костном мозге чаще всего отмечается угнетение эритроидного ростка при нормальном количестве мегакариоцитов и гранулоцитов. Иногда выявляется фагоцитоз эритрокариоцитов макрофагами. В трепанате соотношение между кроветворной частью и жировым костным мозгом нормальное либо отмечается гиперплазия.

В некоторых случаях на первом этапе заболевания при низком уровне ретикулоцитов в костном мозге вместо редукции красного ростка отмечается его гиперплазия (неэффективный эритропоэз). Однако в дальнейшем этот этап сменяется редукцией красного ростка.

Болезнь протекает хронически. Участи больных удается получить ремиссию, однако у большинства лиц, страдающих ПККА, несмотря на массивную терапию, ремиссия отсутствует. У некоторых больных ПККА начинают постепенно проявляться признаки гемобластоза. Выявляется палочкоядерный сдвиг, напоминающий аномалию лейкоцитов Пельгера при отсутствии ее в семье больного. Отмечаются базофилия, эозинофилия, иногда моноцитоз. При цитогенетическом исследовании на начальных этапах заболевания изменений не отмечается. Иногда постепенно выявляется своеобразное миелопролиферативное заболевание без Rh-хромосомы. В некоторых случаях развивается эритромиелоз, иногда - острый лейкоз, недифференцируемый иммунологически, на поверхности бластов выявляется эритробластный антиген.

Подростковая форма ПККА

При подростковой форме ПККА начало также постепенное, но более быстрое, чем у взрослых. Температура тела нормальная. У некоторых больных удается пропальпировать селезенку. Морфологически эта форма не отличается от ПККА взрослых людей. Выявляется выраженная анемия при отсутствии ретикулоцитов, нормальном количестве нейтрофилов и тромбоцитов, отсутствии или резком снижении количества эритрокариоцитов костного мозга. М-градиент при подростковой форме отсутствует. Выявить в сыворотке антиэритробластные антитела не удается. На поверхности эритроцитов антитела обнаруживаются методом агрегатгемагглютинации, чаще всего они относятся к классу IgA, реже - IgG, направлены против антигена Pr. Развитие в дальнейшем не наблюдается. Больные подростковой формой ПККА значительно легче поддаются терапии, чем взрослые, ремиссии у них стойкие.

Синдром Даймонда-Блекфена

При синдроме Даймонда-Блекфена первые проявления заболевания возникают у детей в возрасте до 4 месяцев. Чаще всего обращает внимание резкая бледность ребенка. Иногда при случайном исследовании крови у таких детей выявляется выраженная анемия.

С увеличением степени анемии ребенок становится беспокойным, теряет аппетит. Появляется систолический шум над верхушкой сердца, который иногда принимают за признак врожденного порока сердца. Как и при анемии Фанкони, иногда наблюдаются изменения в больших пальцах рук. У некоторых больных наблюдается короткая шея, напоминающая шею у больных с синдромом Шерешевского-Тернера. Увеличение печени и селезенки не характерно, за исключением случаев множественных гемотрансфузий. В этих случаях гепатомегалия и увеличение селезенки связаны с гемосидерозом. Часто наблюдается задержка роста.

При исследовании крови выявляются выраженная анемия, ретикулоцитопения, угнетение красного ростка костного мозга при нормальном количестве нейтрофилов и тромбоцитов. Характерно увеличение содержания фетального гемоглобина.

Обнаружить в сыворотке у детей антитела к антигену эритробластов не удается. На поверхности эритроцитов с помощью метода агрегатгемагглюти — нации выявляются антитела чаще всего класса IgA, реже IgG против антигена Pr.

Диагностика ПККА

О ПККА у взрослых людей следует думать в тех случаях, если при выраженной анемии у больного отсутствуют ретикулоциты или резко снижено их количество при нормальном или почти нормальном уровне тромбоцитов и нейтрофилов. В костном мозге при этом чаще всего отсутствуют или почти отсутствуют эритрокариоциты при нормальном количестве гранулоцитов и мегакариоцитов, нет увеличения количества бластов.

Редукция красного ростка может наблюдаться не только при ПККА, но и при обычной форме АИГА с неполными тепловыми агглютининами в период тяжелого обострения, когда антител становится так много, что они уничтожают не только периферические эритроциты, против антигена которых они направлены, но и эритрокариоциты, на поверхности которых также имеется этот антиген, но в значительно меньшем количестве. При таких формах АИГА в отличие от ПККА отмечается повышение температуры тела. Поставить правильный диагноз помогает исследование специфичности антител (направленность их против антигена Pr, наличие в сыворотке антнэритробластных антител). Они нередко выявляются при ПККА и отсутствуют при АИГА.

Следует учитывать, что При хроническом T -лимфолейкозе иногда наступает редукция красного ростка кроветворения, что, возможно, связано с уничтожением T-лимфоцитами эритрокариоцитов.

После выявления ПККА возникает необходимость исключения опухоли вилочковой железы, для чего рентгенологически тщательно исследуют переднее средостение, а при подозрении на тимому производят пневмомедиастинографическое исследование.

У детей с синдромом Даймонда- Блекфена характерны те же изменения в крови, что и при других формах ПККА. Вследствие того что такие дети легко поддаются гликокортикоидной терапии, при первичном исследовании содержания ретикулоцитов и проведении стернальной пункции после назначения преднизолона возможны диагностические ошибки. В этих случаях обнаруживается раздражение красного ростка костного мозга, а не его угнетение и повышение содержания ретикулоцитов, а не понижение. Поэтому необходимы исследования костного мозга и содержания ретикулоцитов до назначения преднизолона или спустя некоторое время после его отмены, когда показатели крови снизятся.

Апластическая анемия - тяжёлое гематологическое заболевание, сопровождающиеся малокровием, резким снижением иммунитета, а также нарушениями процессов свертывания крови. Она возникает вследствие подавления кроветворной функции костного мозг (или аплазии костного мозга).

Болезнь впервые описана известным немецким врачом и ученым Паулем Эрлихом, в 1888 году. Неизвестная ранее патология, обнаруженная у молодой беременной женщины, сопровождалась тяжёлой анемией, снижением числа лейкоцитов, лихорадкой, кровоточивостью и быстро привела к смерти больной. Проведенное патологоанатомическое исследование обнаружило замещение красного костного мозга жировой тканью. Позднее, в 1907 году, Анатоль Шоффар, французский врач, предложил назвать это заболевание апластической анемией.

Апластическая анемия - достаточно редкое заболевание. Средняя заболеваемость - 3-5 на 1 млн. всего населения за год. Большинство больных - дети и молодые люди.

Виды апластических анемий

Различают наследственную (генетически обусловленную) и приобретенную апластическую анемию.

80% случаев заболевания обусловлены приобретенной формой патологии, 20% вызваны генетическими факторами.

Медики пользуются классификацией патологии по МКБ-10 (Международная Классификация Болезней 10 пересмотра). Различают следующие виды апластических анемий:

D61.0 Конституциональная апластическая анемия

D61.1 Медикаментозная апластическая анемия

D61.2 Апластическая анемия, вызванная другими внешними агентами

D61.3 Идиопатическая апластическая анемия

D61.8 Другие уточненные апластические анемии

D61.9 Апластическая анемия неуточненная

Апластическая анемия у детей

У детей в большинстве случаев заболевание носит приобретенный характер. Частота встречаемости составляет 2-3 случая на 1 млн. детей (пик заболеваемости приходится на подростковый возраст). В 70% случаев непосредственную причину болезни установить не удаётся, принято считать, что наибольшее значение имеют вирусные инфекции, химикаты и лекарственные препараты.

Чаще всего диагноз устанавливают случайно, при общем анализе крови. При правильном лечении и своевременной диагностике прогноз благоприятный. Апластическая анемия у детей хорошо лечится. Результаты применения трансплантации костного мозга и иммуносупрессивной терапии примерно одинаковы по эффективности, однако следует отдавать предпочтение пересадке костного мозга от подходящего (в идеале брат или сестра) донора. Современные методы лечения апластической анемии в детском возрасте позволяют сохранить здоровье и не влияют на способность иметь детей в будущем.

Причины и факторы риска возникновения апластических анемий

Генетически обусловленные нарушения кроветворной функции отмечают при некоторых наследственных патологиях, таких как семейная анемия Фанкони, синдром Швахмана-Даймонда, истинная эритроцитарная аплазия, врождённый дискератоз.

Мутации в критически важных генах, отвечающих за регуляцию клеточного цикла, синтез белков, защиту и восстановление повреждений ДНК, ведут к образованию дефектных стволовых (гемопоэтических) клеток. Ошибки в генетическом коде инициируют запуск апоптоза - механизма запрограммированной клеточной смерти. При этом пул стволовых клеток сокращается гораздо быстрее, чем у здоровых людей.

Приобретенная форма патологии возникает в результате прямого токсического воздействия на гемопоэтические клетки. К таким факторам относят:

· Воздействие ионизирующей радиации. От апластической анемии погибла Мария Склодовская-Кюри - физик, дважды лауреат Нобелевской премии, полученной за работы в области исследования радиоактивности и за открытие новых радиоактивных элементов;

· Пестициды, инсектициды, производные бензола, соли тяжёлых металлов, мышьяк обладают прямым токсическим эффектом на костный мозг, угнетают продукцию форменных элементов крови и приводят к гибели стволовых клеток;

· Схожим эффектом обладают некоторые лекарства. Нестероидные противовоспалительные средства, противоопухолевые препараты, анальгин, левомицетин (вызывает наиболее тяжёлую форму заболевания, которая по статистике возникает в 1 из 30 тыс. курсов лечения левомицетином), мерказолил, карбамазепин, хинин способны вызвать апластическую анемию у некоторых людей;

· Пусковым фактором для болезни могут быть вирусы. Вирусные гепатиты, некоторые виды парвовирусов, ЦМВ, вирус Эпштейна-Барр и ВИЧ обладают способностью вызывать сбой в иммунной системе, вследствие чего она начинает атаковать собственные ткани организма. Например, у 2% пациентов с острым вирусным гепатитом - выявляют апластическую анемию;

· Аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, СКВ) также может сопровождать аплазия костного мозга;

· Апластическая анемия при беременности, предположительно, также возникает из-за нарушений в иммунной системе.

В более 50% случаев непосредственную причину заболевания не находят, тогда говорят об идиопатической апластической анемии.

Что происходит при апластической анемии

Красный костный мозг - основной и самый важный кроветворный орган, в котором происходит образование и созревание элементов крови. Стволовые гемопоэтические клетки в нем дают начало эритроцитам (отвечают за перенос О 2 и СО 2 ), лейкоцитам (обеспечивают иммунитет) и тромбоцитам (участвуют в процессах свёртывания крови). Количество гемопоэтических клеток ограничено и постепенно уменьшается на протяжении всей жизни человека.

При апластической анемии происходит массовая гибель стволовых клеток костного мозга, и, как результат, - резкое снижение содержания эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в кровеносном русле больного. Недостаток эритроцитов приводит к малокровию, уменьшение количества лейкоцитов вызывает резкое угнетение иммунной системы, уменьшение числа тромбоцитов - причина кровоточивости и, как следствие, повышенного риска неконтролируемого кровотечения.

Результаты последних исследования дают основание полагать, что приобретенная форма заболевания почти всегда - аутоиммунная патология. Ключевой момент в развитии аплазии красного костного мозга - прямое цитотоксическое действие Т-лимфоцитов. Однако причина, по которой Т-лимфоциты начинают распознавать гемопоэтические стволовые клетки как цели для атаки, до сих пор неизвестна. Пусковым фактором могут служить точечные мутации в генах, кодирующих человеческие лейкоцитарные антигены (HLA система), и объясняющий искажённый иммунный ответ (как и при других аутоиммунных патологиях).

Также полагают, что для развития патологии необходима комбинация нескольких факторов - как внутренних (неизвестные дефекты в ДНК стволовых клеток, мутации генов системы HLA, иммунные нарушения), так и внешних (лекарственные препараты, вирусные инфекции, экзотоксины и антигены).

Как заподозрить апластическую анемию - симптомы и признаки болезни

Симптомы, характерные для заболевания:

· Необъяснимая слабость, утомляемость, сонливость;

· Низкая работоспособность;

· Одышка, возникающая даже при легком физическом напряжении;

· Головокружение, головные боли;

· Перебои в сердце, сердцебиение, тахикардия;

· Бледность кожи;

· Удлинение времени свертывания крови, кровоизлияния в мягкие ткани, головной мозг, образование синяков и кровоподтёков при незначительном воздействии, кровотечение из носа, затяжные изнуряющие менструации у женщин;

· Мелкоточечные кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки, кровоточивость десен;

· Частые инфекции (дыхательных путей, кожи, слизистых оболочек, мочевыводящих путей), сопровождающиеся лихорадкой;

· Безболезненные язвы на слизистой рта;

· Потеря массы тела, похудание.

Течение болезни может быть постепенным или молниеносным (с быстрым развитием крайне тяжелой анемии, иммунодефицита, нарушениям процессов свертывания крови с соответствующими осложнениями).

Диагностика апластической анемии

Для диагностики используют развернутый анализ крови и гистологическое исследование материала, добытого из костного мозга.

Лабораторные признаки патологии, обнаруживаемые в периферической крови:

· Снижение концентрации эритроцитов и гемоглобина в крови без дефицита железа;

· Снижение концентрации лейкоцитов всех видов в крови больного;

· Дефицит тромбоцитов;

· Низкое количество ретикулоцитов - незрелых форм эритроцитов;

· Увеличение скорости оседания эритроцитов (до 40-60 мм/ч).

В очень тяжелых случаях концентрация гемоглобина падает ниже 20-30 гр/л. Цветовой показатель, уровни сывороточного железа, эритропоэтина обычно в норме или повышены. Количество тромбоцитов ниже нормы, в тяжёлых случаях они полностью отсутствуют.

Диагноз подтверждается с помощью биопсии костного мозга. Гистология пунктата показывает большое содержание жира на фоне снижения количества гемопоэтических клеток. Клеточность (общее содержание гемопоэтических стволовых клеток) - ниже 30%, могут отсутствовать мегакариоциты - клетки-предшественники тромбоцитов.

Степени тяжести апластической анемии

По результатам биопсии различают апластическую анемию лёгкой, тяжёлой и крайне тяжелой степени.

Тяжёлая форма болезни: клеточность - ниже 25%; в периферической крови: нейтрофилов - < 0,5х10 9 /л, тромбоцитов - < 20х10 9 /л, ретикулоцитов - < 20х10 9 /л.

Крайне тяжелая форма болезни: клеточность - ниже 25; в периферической крови: нейтрофилов - < 0,2х10 9 /л, тромбоцитов - < 20х10 9 /л, ретикулоцитов - < 20х10 9 /л.

Легкая форма патологии отклонения от нормы не достигают таких критических показателей.

Лечение апластической анемии

Тактика лечения зависит от нескольких факторов: от степени тяжести, возраста больного, возможности провести пересадку костного мозга от подходящего донора (в идеале - близкие единокровные родственники больного).

Оптимальным методом лечения тяжелой и крайне тяжелой формы патологии принято считать трансплантацию костного мозга от подходящего донора. Максимальный эффект наблюдается у пациентов молодого возраста. При пересадке костного мозга от подходящего донора 10-летняя выживаемость может достигать 85-90%.

При наличии противопоказаний к трансплантации костного мозга или отсутствии возможности провести её (отсутствие подходящего донора) используется иммуносупрессивная терапия.

Основные препараты, использующиеся для консервативной терапии - антитимоцитарный иммуноглобулин (АТГ) и циклоспорин А.

АТГ - это сыворотка, содержащая антитела против человеческих Т-лимфоцитов, полученная из лошадиной крови. Введение приводит к сокращению популяции Т-лимфоцитов в организме больного, в результате снижается цитотоксическое воздействие на стволовые клетки, улучшается кроветворная функция.

Циклоспорин А - селективный иммунодепрессант, избирательно блокирующий активацию Т-лимфоцитов и высвобождение интерлейкинов, включая интерлейкин-2. В результате блокируется аутоиммунный процесс, разрушающий стволовые клетки, улучшается кроветворная функция. Циклоспорин А не подавляет кроветворную функцию костного мозга и не приводит к тотальной иммуносупрессии.

Показания к назначению глюкокортикостероидов при апластической анемии ограничены профилактикой осложнений при терапии АТГ. Во всех остальных случаях стероидные гормоны имеют посредственную эффективность и являются причиной целого ряда осложнений.

Несмотря на высокую эффективность иммуносупрессивной терапии наиболее радикальное лечение - это пересадка костного мозга. Применение АТГ и циклоспорина А увеличивает риск развития миелодиспластического синдрома и лейкозов, не гарантирует отсутствие рецидивов заболевания.

При неэффективности иммуносупрессивной терапии проводится пересадка костного мозга от донора, не состоящего в родстве с больным. Результаты операции могут быть разными. В 28-94% случаев отмечают 5-летняя выживаемость, в 10-40% случаев происходит отторжение трансплантата.

Пациенты с тяжёлой апластической анемией получают препараты крови в качестве экстренной медицинской помощи. Переливание эритроцитарной массы позволяет быстро компенсировать анемию, а переливание тромбоцитарной массы предупреждает угрожающие жизни кровотечения.

Правильный образ жизни при апластической анемии

Даже при стойкой ремиссии необходимо проходить периодические обследования (прежде всего, сдавать анализы крови) и по возможности - избегать воздействия негативных факторов.

В период лечения следует помнить, что больные с апластической анемией имеют слабую иммунную систему. Необходимо избегать посещения мест массового скопления людей, регулярно мыть руки, не есть приготовленную в сомнительных местах еду (из-за риска инфекции). Своевременная вакцинация может предупредить некоторые заболевания (в том числе гриппа).

Высокий риск кровотечения или кровоизлияния ограничивает занятия спортом, особенно травмоопасными видами. Несмотря на это, активный образ жизни с регулярными дозированными физическими нагрузками положительно влияют на самочувствие и психоэмоциональное состояние больных.

Сбалансированное питание, богатое витаминами, минералами и белками способствует быстрому восстановлению кроветворения. Не следует употреблять скоропортящиеся продукты (из-за риска возникновения пищевых токсикоинфекций). При лечении циклоспорином А следует ограничить потребление соли.

Осложнения апластической анемии

Оппортунистические инфекции (вирусные, грибковые, бактериальные), обусловленные иммунодефицитом;

Кровотечения, кровоизлияния, нарушения свертывания крови (обусловленные низким числом тромбоцитов);

Осложнения, обусловленные побочными эффектами лекарственных средств для лечения апластической анемии (вторичный гемохроматоз, сывороточная болезнь);

Трансформация болезни в миелодиспластический синдром, лейкемию и другие гематологические заболевания.

Прогноз при апластической анемии

До выяснения причин и механизмов развития патологии смертность от апластической анемии достигала 90%. За последние 20-30 лет удалось значительно снизить летальность заболевания. Современные методы лечения значительно улучшили прогноз - 85% пациентов достигают 5-летнего порога выживаемости.

У детей и молодых людей при адекватном лечении прогноз благоприятный и пятилетняя выживаемость достигает 90% (для больных старше 40 лет - 75%).

Профилактика апластической анемии

Эффективные меры профилактики генетически обусловленной апластической анемии отсутствуют в настоящее время.

Профилактика приобретенной апластической анемии заключается в адекватной защите от воздействия токсических веществ, пестицидов и ионизирующего излучения. Следует избегать самостоятельного приема лекарственных средств, особенно длительного и в высоких дозах.