Энциклопедия 

Причины, симптомы и разновидности гемоглобинурии. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь маркиафавы-микели)

Гемоглобинурия – это термин, объединяющий несколько разновидностей симптоматического состояния мочи, при которых в ней появляется свободный гемоглобин (Hb). Он изменяет структуру жидкости и окрашивает её в цвета от розоватого до почти чёрного.

При отстаивании урина чётко разделяется на 2 слоя: верхний слой не теряет своей окраски, но становится прозрачным, а нижний – остаётся мутным, наращивает концентрацию примесей, на дне выпадает осадок из детрита.

При гемоглобинурии в урине кроме Hb могут присутствовать: метгемоглобин, аморфный гемоглобин, гематин, белок, цилиндры (гиалиновые, зернистые), а также билирубин и его производные.

Массивная гемоглобинурия, вызывая блокаду почечных канальцев, может привести к острой почечной недостаточности. При хроническом повышенном распаде эритроцитов возможно образование тромбов, чаще - в почках и печени.

Причины возникновения

В норме, свободный гемоглобин у здорового человека в крови, а тем более в моче, не циркулирует. Нормальным показателем считается обнаружение следов Hb только в плазме крови.

Появление этого дыхательного белка в кровяной жидкости – гемоглобинемия, наблюдается после гемолиза (разрушения эритроцитов), вызванного рядом заболеваний и внешних факторов:

  • осложнения при переливании крови;
  • попадании гемолитических ядов;
  • анемиями;
  • беременностью;
  • обширными ожогами;
  • инфекционными заболеваниями;
  • пароксизмальной гемоглобинурии;
  • массивными кровоизлияниями;
  • переохлаждением;
  • травмами.

Вышеперечисленные заболевания, состояния и факторы, вызывающие появление гемоглобина в плазме, могут повлечь за собой и его появление в урине. Но, состояние гемоглобинурии наступает только после достижения им определённой концентрации. До достижения такого порога (125-135 мг%) Hb не может преодолеть почечный барьер и попасть в мочу.

Однако, появление в урине гемоглобина может быть вызвано не только гемоглобинемией, но и произойти в результате растворения в ней эритроцитов, появившихся вследствие гематурии. Такой вид гемоглобинурии называют ложным или непрямым.

Симптомы и диагностика

Признаки гемоглобинурии развиваются стремительно – вслед за изменением окраски урины, кожные покровы приобретают бледный, синюшный или желтушный оттенок. Возникают артралгии - ломота и «летучие» суставные боли, которые не сопровождаются отёками, покраснением или ограничением функции.

Лихорадочное, полубредовое состояние, сопровождающееся внезапным повышением температуры тела, может усугубляться приступами тошноты и рвотой. Печень и селезёнка увеличены, возможны боли в почках и\или пояснице.

При диагностике необходимо исключить другие состояния – гематурии, алкаптонурии, меланинурии, порфирии, миоглобинурии. Для подтверждения состояния гемоглобинурии в первую очередь проводят анализы, которые выясняют, какие частицы окрасили урину в красный цвет – пищевые красители, эритроциты или гемоглобин.

В зависимости от тяжести проявленных симптомов и общего состояния пациента, лечащий врач выбирает необходимые обследования и их последовательность из следующих лабораторных исследований и методов функциональной диагностики:

  • клинические общие анализы (гемограмма) мочи и крови;
  • биохимический анализ мочи;
  • проба с сульфатом аммония;
  • анализ на содержание гемоседерина и детритов в осадке;
  • «бумажный тест» – электрофорез и иммуноэлектрофорез мочи;
  • бактериурия – бактериоскопический анализ осадка мочи;
  • коагулограмма (гемостазиограмма) – исследование свёртываемости;
  • проба Кумбаса;
  • миелограмма (пункция костного мозга из грудины или подвздошной кости);
  • УЗИ органов мочеполовой системы;
  • рентгенограмма почек.

Дифференциация разновидностей гемоглобинурий основана на различии причинно-значимых факторов.

Болезнь Маркиафавы-Микели

При пароксизмальной ночной гемоглобинурии наблюдается затруднение и болезненность глотания

Болезнь Маркиафава-Микели или по-другому, пароксизмальная ночная гемоглобинурия – это приобретенная гемолитическая анемия, вызванная разрушением дефектных эритроцитов внутри сосудов. Это редко встречающаяся форма гемолитической анемии (1:500 000), диагностирующая впервые в возрасте от 20 до 40 лет.

Болезнь Маркиафава-Микели вызвана соматической мутацией гена на Х-хромосоме в одной из стволовых клеток, который отвечает за нормальное развитие мембраны эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия отличается особыми, свойственными только ей, характерными признаками, к которым можно отнести повышение свёртываемости крови, также в случае её классического течения, отмечают:

  • разрушение эритроцитов (Hb) происходит во время сна;
  • спонтанный гемолиз;
  • желтушность или бронзовая окраска кожи;
  • затруднение и болезненность глотания;
  • уровень А-гемоглобина – менее 60 г/л;
  • лейкопения и тромбоцитопения;
  • повышение количества незрелых форм эритроцитов;
  • отрицательный результат антиглобулинового теста;
  • возможны боли в животе.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия зачастую может приводить к нарушению восприятия и работе головного мозга. В случае игнорирования симптомов и отсутствии адекватного лечения наступает тромбоз, который в 40% случаев становится причиной летального исхода.

Для уточнения диагноза болезни Маркиафава-Микели используют дополнительные анализы – проточная цитофлюориметрия, тест Хема (кислотная проба) и тест Хартмана (сахарозная проба). Их применяют для определения повышенной чувствительности ПНГ-дефектных красных кровяных телец, которая характерна только для этой разновидности гемоглобинурии.

При лечении болезни, как правило, применяют следующие методики:

  1. Проведение трансфузии отмытых 5 раз или размороженных эритроцитов – объём и частота переливания строго индивидуальны и дополнительно зависят от текущего состояния.
  2. Внутривенное введение антитимоцитарного иммуноглобулина - 150 мг/кг в сутки, курсом от 4 до 10 дней.
  3. Приём токоферола, андрогенов, кортикостероидов и анаболических гормонов. Например, нерабол – 30 50 мг в сутки курсом от 2 до 3 месяцев. Восполнение дефицита железа – приём препаратов только перорально и небольшими дозами.
  4. Антикоагулянтная терапия – после операционных вмешательств.

В крайних случаях проводится родственная трансплантация костного мозга.

Графская болезнь

Алиментарно-токсическая пароксизмальная миоглобинурия (графская, юковская, сартланская болезнь) вызывает почти все признаки гемоглобинурии. Помимо человека болеет скот, домашние животные, пять видов рыб. Характеризуется поражением скелетной мускулатуры, нервной системы и почек. Тяжелые формы болезни приводят к разрушению мышечных тканей.

Первопричиной заболевания у человека и млекопитающих является токсическое отравление поражённой речной рыбой, особенно её жиром и внутренностями.

Важно! Токсичная фракция особо агрессивна и термоустойчива – термическая обработка, в том числе и кипячение в течении часа при 150°С, и\или длительное глубокое замораживание не обезвреживают этот токсин. Он разрушается только после специального обезжиривания.

У заболевшего человека лечение направлено на общую интоксикацию, очищение крови и повышение уровня А-гемоглобина.

Пароксизмальная гемоглобинурия – болезнь Гарлея

Под этим названием скрывается целая группа, объединяющая почти одинаковые, резко выраженные симптомы, и которая дополнительно разделена на подвиды в зависимости от причин, их вызвавших.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия – синдром Доната-Лаидштейнера

Эту разновидность вызывает длительное охлаждение или резкое переохлаждение организма, вызванное нахождением в холодной воде (реже на морозном воздухе). Отличается по синдрому Донотана-Лаидштейнера – появление в плазме двухфазных гемолизинов, которые запускают систему активации комплемента и вызывают гемолиз внутри сосудов.

Активация системы комплемента – это главный эфекторный механизм воспаления и нарушения иммунитета, который начинается с бетаглобулина (компонент С3), и по нарастающей каскадом, затрагивает другие значимые иммуноглобулины.

Холодовая разновидность, вызванная переохлаждением, протекает приступообразно. Описание типичного приступа, который может возникнуть даже после незначительного охлаждения (уже при <+4°C воздуха) открытых частей тела:

  • внезапный и сильный озноб – до одного часа;
  • скачок t тела –> 39°C;
  • тёмно-красная моча выделяется в течение суток;
  • всегда – сильные боли в области почек;
  • спазмирование мелких сосудов;
  • возможны – рвота, желтушность кожи, резкое увеличение печени и селезёнки;

Приступ заканчивается падением t тела и выделением профузного пота. Приступы могут быть сильными и частыми (зимой – до нескольких раз в неделю).

Следует отметить – у некоторых пациентов отмечается приступы с «вялыми» проявлениями всех симптомов, тянущими тупыми болями в конечностях и небольшими следами свободного гемоглобина в урине.

Диагноз уточняется лабораторной пробой Донотана-Лаидштейнера – определяется наличие гемолизина, амбоцептор которого связывается с эритроцитами только при низких температурах, и присутствие DL-антител, специфичных к антигену Р-группы крови.

Особо ценной может оказаться проба Розенбаха – при погружении рук (на обоих плечах по жгуту) в ледяную воду, в положительном случае, через 10 минут, наблюдается появление в сыворотке Hb (> 50%) и возможен кратковременный приступ гемоглобинурии.

Лечение заключается в строгом исключении воздействий холода. Иммунодепрессивная терапия проводится только по назначению врача.

Как антиподы холодовым разновидностям существуют аутоиммунные гемолитические анемии, обусловленные тепловыми гемолизинами.

Инфекционная пароксизмальная холодовая гемоглобинурия может быть вызвана инфекционными заболеваниями, такими как грипп

Симптом, возникающий на фоне ряда инфекционных заболеваний:

  • грипп;
  • монокулёз;
  • корь;
  • паротит;
  • малярия;
  • сепсис.

Сюда же относят отдельно выделенную Гемоглобинурию сифилитическую (haemoglobinuria syphilitica). Каждый вид инфекции имеет свою специфику, например – наличие в моче гемоглобина, вызванного охлаждением третичным сифилисом, в отличие от обычного «холодового варианта», не сопровождается присутствием в плазме крови «холодовых» агглютинов.

Всвязи с глобализационными тенденциями, актуализацию набирает гемоглобинурийная лихорадка.

Лечение проводится согласно основному заболеванию. Уточнение диагноза выполняется с целью исключения других патологий.

Следует отметить – при болезни Гарлея, в анамнезе всех пациентов почти всегда есть указания на люэс и положительную реакцию RW, а для холодовой гемоглобинурии описаны случаи наследственной передачи симптома у люэтиков.

Маршевая гемоглобинурия

Парадокс, который до конца не изучен. Считается, что в основе лежат повышенные нагрузки на стопы, которые при обязательном наличии лордоза позвоночника, вызывают нарушение почечного кровообращения. Маршевая гемоглобинурия может возникнуть по следующим причинам:

  • после беговых марафонов;
  • пеших переходов или других длительных и больших физических нагрузок (с упором на ноги);
  • конных прогулок;
  • занятий греблей;
  • при беременности.

В симптоматике, помимо поясничного лордоза, всегда отмечается отсутствие лихорадочного состояния, а при лабораторных исследованиях обнаруживается положительная бензидиновая реакция и отсутствие эритроцитов в урине.

Маршевая гемоглобинурия не вызывает осложнений и проходит сама собой. Рекомендовано сделать перерыв в спортивной (другой) деятельности.

Травматическая и преходящая гемоглобинурия

Для установления такого диагноза, определяющим становится наличие в крови разрушенных фрагментов эритроцитов необычной формы. Во время уточнения диагноза важно выяснить за счет чего, каковы причины, и в каком месте произошло разрушение красных кровяных клеток:

  • краш-синдром – длительное сдавливание;
  • маршевая гемоглобинурия;
  • стеноз аортального сердечного клапана;
  • дефекты искусственного клапана сердца;
  • злокачественная артериальная гипертензия;
  • механическое повреждение сосудов.

Преходящая гемоглобинурия возникает у пациентов, принимающих железосодержащие препараты. При обнаружении, необходима консультация для корректировки доз и схемы лечения основного заболевания.

При обнаружении у себя основного симптома гемоглобинурии – красной мочи, необходимо обратиться к терапевту или гематологу.

Болезнь Маркиафавы – Микели (Пароксизмальная ночная гемоглобинурия) относится к группе приобретенных гемолитических анемий, обусловленных изменениями структуры мембраны эритроцитов, протекающих с внутрисосудистым их гемолизом.

Причины болезни Маркиафавы – Микели

Болезнь возникает вследствие пролиферации дефектного клона стволовых клеток костного мозга; такой клон дает начало по меньшей мере трем популяциям эритроцитов, различающихся по чувствительности к активированным компонентам комплемента

Симптомы болезни Маркиафавы – Микели

Заболевание чаще развивается постепенно, иногда остро, с возникновением гемолитического криза. Этому могут предшествовать инфекция, интоксикация, контакт с токсическими веществами.

У больных отмечаются слабость, одышка, сердцебиение, головокружение, желтушность склер и кожных покровов, моча темного цвета, головные боли, иногда боли в животе, тромбофлебиты различной локализации.

Анемия, ретикулоцитоз, лейко- и тромбоцитопения - характерные признаки гемограммы. Поскольку при пароксизмальной ночной гемоглобинурии имеет место преимущественно внутрисосудистый гипергемолиз, повышается уровень свободного гемоглобина плазмы крови. В период гемолитического криза, когда система гаптоглобинов не может связать весь гемоглобин, освобождающийся при распаде эритроцитов, гемоглобин проходит через почечный фильтр и возникает гемоглобинурия. Она является характерным, но не обязательным симптомом болезни. Более постоянно выявляется гемосидеринурия. В результате систематической потери железа с мочой часто развивается дефицит железа, который играет определенную роль в генезе анемии.

В миелограмме обычно обнаруживают признаки усиления эритропоэза. В биоптате костного мозга гиперплазия кроветворной ткани за счет увеличения количества эритро- и нормобластов, скопления гемолизированных эритроцитов в просветах расширенных синусов, участки кровоизлияний. Возможно увеличение числа плазматических и тучных клеток. Количество гранулоцитов и мегакариоцитов, как правило, снижено. У отдельных больных могут выявляться поля опустошения, представленные отечной стромой, жировыми клетками. Заметное увеличение жировой ткани в костном мозге обнаруживается, когда заболевание сопровождается развитием гипоплазии кроветворения.

При болезни Маркиафавы – Микели нередко встречается увеличение печени и селезенки при развитии в ней тромбозов, инфарктов. Нехарактерным является гемо-сидероз внутренних органов, за исключением, почек. Нередко возникают инфекции и тромботические осложнения, являющиеся причиной смерти.

Диагностика болезни Маркиафавы – Микели

Важное значение имеет микроскоп

Болезнь Маркиафавы – Микели в МКБ классификации:

Онлайн консультация врача

Специализация: Кардиохирург

Елена: 11.05.2017
асслаивающаяся аневризма Здравствуйте! Скажите пожалуйста, моему мужу сделали операцию на открытом сердце, заменили аорту, аорталтный клапан, дугу. Была остая расслаивающаяся аневризма в области грудной клетки. При транспортировке в другой город экстренно, были осложнения, произошел отрыв, пострадали сосуды питающие головной мозг. Операция длилась более 7-ми часов. На следующий день была повторная операция, сказали все почистили и зашили. До операции более двух суток лежал в реанимации под седативными препаратами. После операции еще 6 дней в реанимации. Был подключен ИВЛ и АИК, нозальный зонд и многое другое. Крайне тяжело отходил от наркоза. Сейчас уже прошло пять дней как нас выписали и мы прилетели домой. По ночам беспокоит спазмы мышц, словно после тренировки. Жение в области спины, потом плечи, живот. Ломит ноги, конечно же боль в области груди, травматического характера, шрам доходит почти до пупка. Еще температура постоянно скачет, также и давление. Скажите пожалуйста относительно спазмов - это нормально? Ему 35 лет и рост 195. Потерял за 20 дней 12 кг. Заранее благодарю за ответ. С уважением, Елена

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - приобретенная гемолитическая анемия, обусловленная дефектом мембраны эритроцитов, характеризующаяся внутрисосудистым комплементзависимым гемолизом и пароксизмальной ночной гсмоглобинурией. Заболевание встречается с частотой 2 случая на 1 млн. человек.

Этиология и патогенез

Этиология заболевания неизвестна. В основе заболевания лежит появление патологического клона эритроцитов, имеющих мембранные дефекты, что обусловливает повышенную чувствительность к комплементу сыворотки крови с последующим внутрисосудистым гемолизом.

В настоящее время выделяют по меньшей мере три популяции эритроцитов, различающиеся между собой степенью чувствительности к комплемент-обусловленному лизису. Первая популяция эритроцитов имеет нормальную чувствительность, вторая - характеризуется умеренной гиперчувствительностью (в 3-5 раз выше по сравнению с нормальными эритроцитами), у третьей популяции эритроцитов чувствительность к комплемент-зависимому лизису превышает нормальную в 15-25 раз.

Установлено, что у 78% больных циркулируют эритроциты I и III популяций, у 9% - I и II популяций, у 10% - представлены все три популяции эритроцитов и лишь у 3% больных - II и III популяции. Таким образом, у больных пароксизмальнои ночной гемоглобинурией в крови циркулирует, наряду с нормальной, популяция эритроцитов с чрезвычайно высокой чувствительностью к комплементу.

Установлено, что в лизисе эритроцитов основную роль играет третий компонент комплемента С3b, который фиксируется на мембране эритроцитов патологического клона в количестве в 6 раз большем, чем на поверхности нормальных эритроцитов.

В настоящее время доказано, что гиперчувствительность эритроцитов патологического клона к комплементу обусловлена структурными и биохимическими дефектами эритроцитарной мембраны. Установлено наличие следующих мембранных дефектов:

Снижение активности ацетилхолинэстеразы;

Дефицит протеина, угнетающего ускоряющий фактор. Под влиянием ускоряющего фактора активируется С3-конвертаза и ускоряется превращение С1 в С3b компонент комплемента. В нормальных эритроцитах имеется белок, угнетающий ускоряющий фактор и образование С3b-компонента комплемента. При пароксизмальнои ночной гемоглобинурии в патологическом клоне эритроцитов отмечается дефицит протеина, угнетающего ускоряющий фактор, что ведет к накоплению на мембране эритроцита С3b -компонента комплемента,

Дефицит мембранного ингибитора реактивного лизиса. Это мембранный белок, ингибирующий образование мембранного атакующего комплекса комплемента (С3b-С9). Дефицит мембранного ингибитора лизиса в патологическом клоне эритроцитов имеет огромное значение в патогенезе пароксизмальнои гемоглобинурии;

Качественные аномалии гликофорина А. Этот мембранный белок является главным участком, связывающимся с С3b-компонентом комплемента. При пароксизмальнои ночной гемоглобинурии в этом белке уменьшается количество сиаловых кислот и нарушается чувствительность к протеолизу. Указанные изменения нарушают взаимоотношения между С3b и аномальным гли-кофорином А, что ведет к повышению функциональной активности С3b-конвертазы и увеличивает связь С3b-компонента комплемента с эритроцитами;

Отсутствие рестриктивного гомологичного фактора (С8-связывающего белка); этот протеин связывается с С8-компонентом комплемента и обусловливает так называемую рестрикцию комплементарной чувствительности, что уменьшает комплементобусловленный лизис эритроцитов. Гомологичный рестриктивный фактор отсутствует в мембране эритроцитов III патологической субпопуляции.

В настоящее время установлен генеральный дефект мембраны эритроцитов патологического клона - нарушение продукции гликанфосфатидилинозитола. Именно благодаря гликанфосфатидилинозитолу происходит связывание регуляторов комплемента с мембраной эритроцитов. При дефиците гликанфосфатидилинозитола связывание регуляторов комплемента с эритроцитами нарушается, они становятся чрезвычайно чувствительными к лизису комплементом.

Важным патогенетическим фактором, принимающим участие в лизисе эритроцитов патологического клона, является также активация перекисного окисления липидов в эритроцитарной мембране с накоплением перекисных соединений.

Установлено, что при пароксизмальнои ночной гемоглобинурии в патологический процесс вовлекаются не только эритроциты, но гранулоциты и тромбоциты.

Предполагается, что существует две популяции нейтрофилов - нормальная и патологическая, в которой имеется дефицит белков-регуляторов функции комплемента и его связи с лейкоцитарной мембраной (белка, угнетающего ускоряющий фактор; ацетилхолинэстеразы; щелочной фосфатазы; мембранного ингибитора реактивного лизиса). Это делает гранулоциты гиперчувствительными к комплементзависимому лизису, нарушает их фагоцитарную активность. В противоположность гранулоцитам, лимфоциты не подвержены комплемент-зависимому лизису.

На мембране 85-90% тромбоцитов больных пароксизмальной ночной гсмоглобинурией отсутствует белок, угнетающий ускоряющий фактор. Наряду с этим лишь у половины больных на тромбоцитах фиксируется большее, чем в норме, количество С3-компонента комплемента. В определенной мере недостаток белка, угнетающего ускоряющий фактор, может компенсироваться высвобождением фактора Н, который обладает сходными свойствами. Фиксация С3-компонента комплемента на тромбоцитах стимулирует агрегацию тромбоцитов патологического клона, но этот эффект нехарактерен для нормальных тромбоцитов.

Эти данные указывают на наличие двух популяций тромбоцитов - нормальной и патологической.

Таким образом, при пароксизмальной ночной гемоглобинурии существуют патологические клоны эритроцитов, тромбоцитов и гранулоцитов, имеющие повышенную чувствительность к действию комплемента. Предполагается, что эти патологические клоны появляются в результате соматической мутации на уровне полипотентной стволовой кроветворной клетки.

Клиническая картина

Заболевание развивается у детей редко. Оно обычно начинается постепенно, а иногда остро с возникновением гемолитического криза. В последующем болезнь характеризуется хроническим течением с кризами. Обострению заболевания способствуют перенесенные вирусные инфекции, оперативные вмешательства, психоэмоциональные стрессовые ситуации, менструации, некоторых лекарственных средств (аспирин, хинидин, препараты железа) и даже в раде случаев определенных пищевых продуктов (мясо, рыба). Больные жалуются на общую слабость, одышку и сердцебиения (особенно при физической нагрузке), при появлении гемолитического криза - боли в животе, чаще в околопупочной области (возможна и другая локализация боли), в поясничной области, выделение мочи черного цвета. У большинства больных черный цвет мочи появляется преимущественно ночью. Черный цвет мочи обусловлен гемоглобинурией, а причина появления ее ночью окончательно не установлена. Существует предположение, что это связано с развитием ночью физиологического ацидоза и активизацией пропердиновой системы, что провоцирует гемолиз. При осмотре больных обращает на себя внимание желтушность склер и кожи, небольшая пастозность лица.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия характеризуется волнообразным течением, периоды умеренного гемолиза чередуются с резким его усилением в виде гемолитических кризов, которые имеют следующую симптоматику:

Острые приступы боли в животе (они обусловлены тромбозом мелких мезентериальных сосудов);

Боли в поясничной области;

Усиление желтушности кожи и склер;

Повышение температуры тела;

Выделение мочи черного цвета.

Падение артериального давления, в тяжелых случаях - развитие коллапса;

Преходящее увеличение селезенки, иногда печени;

Развитие «гемолитической почки» - преходящей острой анурии и азотемии (редкое осложнение гемолитического криза).

У некоторых больных гемолитический криз может протекать очень тяжело и заканчиваться летальным исходом.

Вскоре после окончания криза начинается регенерация крови и наступает состояние компенсации, желтуха и анемия уменьшаются, однако не исчезают полностью.

Вне гемолитического криза основными клиническими признаками заболевания являются:

Общая слабость;

Бледно-желтушная окраска кожи;

Анемия;

Повышенная наклонность к венозным и артериальным тромбозам, обусловленная выделением при распаде ретикулоцитов и эритроцитов веществ, повышающих свертываемость крови. Нередко наблюдаются тромбозы периферических сосудов. У некоторых больных развивается тромбоз сосудов почек, что проявляется сильными болями в поясничной области, гематурией, артериальной гипертензией. Возможны тромбозы церебральных, коронарных артерий, сосудов печени. Тромботические осложнения могут быть причиной смерти больных;

Увеличение печени - довольно постоянный симптом пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Гепатомегалия обусловлена сосудистыми тромбозами в системе портальной вены и во внутрипеченочных венах, дистрофическими изменениями печени;

Увеличение селезенки не характерно для неосложненного течения, но может иногда отмечаться во внекризовом состоянии в связи с тромбозом селезеночной вены или системы портальной вены. Кроме того, спленомегалия может быть связана с развитием гемосидероза;

Синдром миокардиодистрофии, проявляющийся одышкой и сердцебиением, глухостью сердечных тонов, аритмиями, небольшим расширением левой границы сердца, изменениями ЭКГ (снижение амплитуды зубца Т в нескольких отведениях);

Частое развитие инфекционно-воспалительных процессов в связи с нарушением фагоцитарной функции лейкоцитов.

Течение болезни Маркиафавы-Микели различное у разных больных. Наиболее характерно кризовое течение заболевания, вне кризов состояние удовлетворительное. Может наблюдаться вариант заболевания, когда гемолитические кризы следуют один за другим очень часто и развивается достаточно выраженная анемия. У некоторых больных развивается вариант заболевания, характеризующийся частыми гемолитическими кризами с тяжелым общим состоянием, однако в последующем кризы наступают все реже и реже. Возможно и очень тяжелое течение болезни с летальным исходом вследствие церебрального или коронарного тромбоза, острой почечной недостаточности.

И. А. Кассирский отмечает, что наряду с тяжелым течением описаны случаи заболевания, протекающие относительно благоприятно - длительностью до 32 лет, имеются даже единичные случаи выздоровления.

Диагностические критерии пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

Синдром гемолитической анемии с ретикулоцитозом, небольшой неконъюгированной гипербилирубинемией без увеличения селезенки (в редких случаях бывает увеличение селезенки в связи с тромбозом в системе селезеночной и портальной вен).

Гемолитические кризы с болями в животе и поясничной области с выделением мочи черного цвета, преимущественно ночью.

Гемоглобинурия и гемосидеринурия (гемоглобинурия наблюдается во время кризов, гемосидеринурия - постоянно).

Повышенное содержание в крови свободного гемоглобина, особенно во время сна.

Венозные тромбозы.

Синдром панцитопении (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) в сочетании с гемолизом при сохраненной клеточности или гиперплазии костного мозга (характерна гиперплазия красного кроветворного ростка, однако при тяжелом течении возможна гипоплазия костного мозга).

Положительные кислотный тест Хема и сахарозная проба Гартмана

Кислотная проба Хема основана на повышенной чувствительности эритроцитов больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией к кислой среде. Проба заключается в том, что к сыворотке донора, сопоставимой с сывороткой больного по АВО-системе антигенов, добавляют 0,2 нормальный раствор НС1 (соотношение сыворотки и кислоты 9:1). Далее десять объемов подкисленной сыворотки смешивают с одним объемом 50% суспензии отмытых эритроцитов. При пароксизмальной ночной гемоглобинурии наступает гемолиз эритроцитов, в то время как нормальные эритроциты в этих же условиях не гемолизируются.

Сахарозная проба Гартмана основана на повышенной чувствительности эритроцитов больного пароксизмальной ночной гемоглобинурией к комплементу в присутствии сахарозы. К эритроцитам больного добавляют свежую сыворотку донора, идентичную по группе крови больного и раствор сахарозы в кислом буфере. Эритроциты больного гемолизируются.

Болезнь Маркиафавы–Биньями – это один из видов поражения головного мозга в результате разрушительного влияния на него алкоголя, с постепенно развивающимся слабоумием (дименцией) и присутствием истерического невроза (вегетативно–соматические расстройства). Это весьма редкая болезнь с хроническим течением. Болезнь можно услышать также под именами: центральная дегенерация мозолистого тела, Маркиафавы синдром, экстрапонтинный миелинолиз.

Открытие и причины возникновения заболевания

Впервые эта болезнь была описана в 1897 году в докторской диссертации врача – патолога итальянского происхождения Этторе Маркиафавы (1847-1935). Он выявил симптомы этой болезни у итальянских крестьян после многолетнего употребления ими больших количеств красного вина «Кьянти», изготовленного в домашних условиях. По этой причине много лет подряд считалось, что данное заболевание свойственно только итальянцам. Но примерно с середины прошлого века подобные случаи стали описываться и в других странах, занимающихся виноделием (Аргентина, Франция и др.). Есть мнение о том, что данное заболевание может возникать при неправильном, скудном рационе питания.

Симптомы

Характер протекания болезни хронический, прогрессирующий. Заболевание начинает проявляться с появления различных расстройств психического характера (нравственная дегенерация, апатия, депрессия, которая чередуется с состояниями агрессии и возбуждения, параноидно–психопатические приступы). Эти расстройства встречаются так же при быстро развивающейся алкогольной дегенерации. В дальнейшем развитии заболевания на смену ей приходит слабоумие. В последствии добавляются явные симптомы психоза, которые проявляются в виде псевдопараличей, симптомов синдрома Корсакова (паралич глазных мышц, спутанность сознания, неконтролируемые произвольные движения), элементов галлюцинаций, образного бреда (делириозные расстройства), оглушения различной степени тяжести. Так же проявлению заболевания присущи неврологические симптомы, такие как тремор (непроизвольные ритмичные движения) рук, неспособность передвигаться без посторонней помощи (астазия – абазия), понижение реакции зрачков, изменение их величины и формы, апраксия (нарушение заученных действий и движений при видимом отсутствии моторных и сенсорных нарушений), пространственно–временная дезориентация, ослабление работы сфинктеров (кольцевидная мышца, которая сжимает полый орган либо замыкает естественное отверстие). В дальнейшем может наблюдаться как одно - так и двухсторонняя пирамидная симптоматика, маразм, эпилептические припадки, прожорливость. Клинически активная фаза болезни может продлиться от нескольких дней до шести лет и завершиться состоянием глубокого слабоумия.

Диагностика

Болезнь Маркиафавы–Биньями в основном всегда провоцируется хроническим алкоголизмом. Происхождение (патогенез) окончательно не изучен. Страдают преимущественно мужчины среднего и пожилого возраста. В механизме развития болезни имеет большое значение недостаток витаминов группы В, а также влияние токсических веществ, которые образуются в вине домашнего производства.

Во время микроскопического исследования мозга больных наблюдается некроз (омертвление клеток и тканей) среднего отдела мозолистого тела с образованием полостей в тканях мозга и развитием внутренней гидроцефалии (водянка мозга). Бывают случаи сочетания пато–морфологических изменений болезни Маркиафавы–Биньями и болезни Мореля (одна из форм алкогольной энцефалопатии, которая характеризуется симметрично расположенными в лобных долях головного мозга очагами глиоза и спонгиоза наружной пирамидальной пластинки коры).

Постановка дифференциального диагноза должна проводиться вместе с опухолью мозолистого тела, иными клиническими формами хронического алкоголизма, болезнью Альцгеймера, паранойей, атеросклеротическим слабоумием.

Заболевание диагностируется при помощи ядерной магнитно–резонансной томографии.

Лечение

Лечение – это довольно специфический и затяжной процесс с весьма неблагоприятным прогнозом. Некоторые пациенты через определенное время выздоравливают, для другой же их части, после проявления в полной мере манифестных синдромов (эпилептические приступы, коматозное состояние), в течение нескольких месяцев наступает летальный исход. У выживших больных, как правило, остаются деменция и абулия (патологическое безволие).

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) - заболева­ние, обусловленное приобретенным клональным расстройством гемопоэтических стволовых клеток и характеризующееся неста­бильностью клеточных мембран клеток клона с повышенной их чувствительностью к комплементу, основным проявлением кото­рого является хронический внутрисосудистый гемолиз с гемогло- бинурией и развитием анемии.

Этиопатогенез. Причиной возникновения патологического кло­на является мутация в РЮ-А гене (01усо8у1рЬо8рЬа1:ЫуНпом1:о1§1у- сап сошр1ешеп1а11оп дгоир А), располагающемся на Х-хромосоме. Это ведет к неспособности клеток продуцировать гликозилфосфа- тидилинозитольный якорь, общий для ряда протеинов на мембра­не клеток (СБ59, СБ58, СБ14 и других), способных подавлять активность поздних компонентов комплемента. В итоге снижения экспрессии комплементинактивирующих протеинов увеличивает­ся чувствительность клеток к комплементу. Таким образом, эрит­роциты, лейкоциты и тромбоциты больных с ПНГ обладают ано­мально повышенной чувствительностью к комплементу нормаль­ной активности. Мутации в Х-связанном гене, который кодирует фермент, необходимый на первом этапе биосинтеза гликозилфос- фатидилинозитольных якорей, дает преимущество выживаемости патологическому клону за счет того, что клетки становятся устой­чивы к апоптотической гибели (Вуд М., Банн П., 2001). Многими исследователями отмечено наличие различных по иммунофеноти- пическим характеристикам клеток эритроидной линии у больных ПНГ с выделением двух-трех типов клеток, а также расхождения в частоте встречаемости клеток ПНГ-фенотипа (то есть с нарушен­ной экспрессией СР1-связанных протеинов) среди эритроидных и гранулоцитарных клеток у одного и того же больного. Такие зако­номерности, выявленные у больных ПНГ, позволяют предполагать наличие у них более одного клона с характерными для данного заболевания особенностями (РаЫееш^ап К. е! а1., 2000). Это пред­положение подтверждается и данными исследований характера мутаций в РЮ-А гене, которые могут быть представлены в различ­ных вариантах и сочетаниях, вследствие чего часто сосуществуют несколько патологических клонов (Рау1и I. е! а1., 1998).

Эритроциты у больных ПНГ в зависимости от их чувствитель­ности к комплементу делятся на три типа: с нормальной реакцией на комплемент (тип I), с умеренно повышенной чувствительнос­тью (тип II) и эритроциты, наиболее подверженные гемолизу с чувствительностью, в десятки раз превышающей чувствительность нормальных клеток (тип III). У абсолютного большинства боль­ных имеется смешанный тип клеток с наличием эритроцитов типа I и II (РаЫееш^ап К. е! а1., 2000). Гемолиз эритроцитов при ПНГ происходит внутри сосудов, где свободный гемоглобин связывает­ся белком сыворотки - гаптоглобином и бета-глобулином гемо- пексином, данный комплекс в дальнейшем разрушается в рсти- кулоэндотелиальной системе. Гемолиз при ПНГ обычно столь зна­чителен, что в конце концов связывающая способность гаптогло- бина и гемопексина исчерпывается, образуется метгемальбумин. Высвобождаемое вследствие массивного внутрисосудистого рас­пада эритроцитов большое количество гемоглобина и железа не может быть полностью захвачено клетками ретикулоэндотелиаль- ной системы, и это проявляется гемоглобинурией и гемосидерин- урией.

Нейтрофилы больных ПНГ также обладают повышенной чув­ствительностью к литическому действию комплемента, однако средняя продолжительность их жизни существенно не снижается. Нарушена преимущественно функциональная активность нейтро- фильных гранулоцитов со снижением способности к фагоцитозу, хемотаксису, бактерицидное™. Дефицит СРЬсвязанных протеи­нов при ПНГ более выражен на миелоидных клетках и значитель­но менее значим у лимфоидных, но имеются определенные нару­шения и в отношении функции лимфоцитов. Так, выявляется сни­жение уровня иммуноглобулина С, нарушение процессов апоптоза, реакции гиперчувствительности замедленного типа и ряд других функциональных нарушений (Бе8з1ег М. е! а!.. 2002). Все это ведет к повышенной подверженности пациентов к различным инфекци­онно-воспалительным заболеваниям. Нередко наблюдаемая при ПНГ нейтропения в большей степени бывает связана с гипоплази­ей костного мозга. Тем более что при данном заболевании в опреде­ленной части случаев встречаются пшопластические варианты с пониженной функциональной активностью костного мозга и тен­

денцией к панцитопенни. В последние десятилетия выделяют даже отдельный вариант ПНГ, так называемый синдром апластическая анемия/пароксизмальная ночная гемоглобинурия (АА/ПНГ). По всей видимости, между этими двумя заболеваниями существуют определенные патогенетические связи (не вполне понятные на се­годняшний день) (Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, 1995; ТюЬеШ А. е! а1., 1988; 8Ьге$епте1ег Н. е! а1., 1995).

Тромбоциты при болезни Маркиафавы-Микели характеризу­ются повышенной чувствительностью к активации под воздействи­ем комплемента и индукторов агрегации, что ведет к повышенной частоте тромбоэмболпческих осложнений при данном заболева­нии (Шиффман Ф. Д., 2000).

Клиническая картина. Заболевание выявляется преимуще­ственно у людей молодого возраста и обычно протекает в виде гемолитических кризов, которые могут провоцироваться повышен­ной физической нагрузкой, инфекциями, вакцинациями, приемом некоторых препаратов (аскорбиновой кислоты, иногда - препара­тов железа и гепарина) и т. д. Основными проявлениями болезни являются слабость, острые приступы болей в поясничной области как следствие внутрисосудистого гемолиза, боли в животе и голов­ные боли. У больных, как правило, отмечается сочетание бледнос­ти и желтушностп кожи. При длительном течении заболевания у большинства пациентов определяется умеренная гепато- и спле- номегалия.

Особенностью данной патологии является то, что гемоглобин­урия с потемнением мочи (иногда до черного цвета) наблюдается преимущественно в ночное время и утром. В течение дня последу­ющие порции мочи становятся все более светлыми.

У больных ПНГ могут возникать тромбоз печеночных вен или нижней полой вены (синдром Бадда-Киари), нарушение микро­циркуляции в брыжеечных сосудах и портальной системе.

Возможны проявления кровоточивости, связанные с тромбоци- топенией, и (или) варикозные кровотечения из измененных вен пищевода и др.

Нередко отмечается нарушение функции ночек, особенно в пе­риод гемоглобинурических кризов.

У некоторых больных бывает рекуррентная бактериальная ин­фекция, и 10% смертей связывают с инфекциями (Вуд М., Банн П.,

Могут встречаться длительные спонтанные ремиссии.

Диагностика. Пароксизмальную ночную гемоглобинурию сле­дует заподозрить у больных с необъяснимым гемолизом в анамне­

зе, наклонностью к цитопении и костномозговой гипоплазии и тром­ботическими эпизодами.

Число ретикулоцитов обычно повышено, и по мазкам перифе­рической крови эритроциты морфологически не отличаются от нормы.

Вследствие гемолиза часто в крови присутствуют нормо- бласты, отмечается полихроматофилия. Осмотическая резистент­ное 1 ь эритроцитов не изменена. В результате значительных потерь железа с мочой у больных ПНГ высока вероятность развития де­фицита железа, и тогда эритроциты приобретают вид, характер­ный для ЖДА, - гипохромных с наклонностью к микроцитозу.

Число лейкоцитов и тромбоцитов часто снижено. Может на­блюдаться и ианцптонения различной степени выраженности. Од­нако, в отличие от апластической анемии, наряду с цитопенией обычно возникает ретикулоцитоз.

В костном мозге выявляется эритроидная гиперплазия. Неред­ко определяются гипоплазия костного мозга, сниженное содержа­ние сидероцитов и сидеробластов.

В сыворотке крови повышено количество билирубина, свобод­ного гемоглобина и метгемоглобина. Присутствую! признаки внут- рисосудистого гемолиза, то есть снижение или отсутствие гапто- глобина (норма - гемоглобинсвязывающая способность 200­2000 мкг/"л), повышение ЛДГ, повышенный уровень свободного гемоглобина и железа в моче. Низкие уровни гаптоглобина по­стоянно наблюдаются при внутрисосудистом гемолизе, но также бывают в случаях внесосудистого гемолиза, особенно хрониче­ского. Поскольку гаптоглобин является и острофазовым реаген­том, то наиболее информативно его резкое снижение или отсут­ствие. В анализах мочи могут определяться гематурия и нротепн- урия. Постоянными признаками, имеющими диагностическое зна­чение, являются гемосидеринурия и выявление кровяного детрита в моче.

Исследование больного на наличие признаков ПНГ-фенотипа включает в себя пробы на повышенную чувствительность клеточ­ных мембран к комплементу (проба Хема, сахарозный тест) и ис­следования методом проточной цитометрии с моноклональными антителами к СР1-якорным протеинам.

Эритроциты при ПНГ гораздо более чувствительны к гемолизу после активации нормального комплемента в сыворотке, чем нор­мальные клетки. Активация комплемента может быть получена при слабом подкислении сыворотки (тест или проба Хема с кис­лотным гемолизом при рН 6,4) или при уменьшении ионной силы сыворотки за счет использования сахарозы для поддержания ак­тивности комплемента (сахарозный тест на гемолиз или тест Харт­мана). Второй тест более чувствителен и менее специфичен, чем тест Хема. Источником комплемента в указанных тестах служит сыворотка донора, к которой добавляют эритроциты больного.

Ранним и достоверным признаком ПНГ-фснотипа является экспрессия СРЬсвязанных протеинов: экспрессию СБ 14 и СБ48 определяют на моноцитах, СБ16 и СБббЬ - на гранулоцитах, СБ48 и СБ52 г- на лимфоцитах, СБ55 и СБ59 - на эритроцитах, СБ55, СБ58 и СБ59 - на тромбоцитах (8ЬиЬег! I. е! а1, 1991; 8Ьге$еп- те1ег Н. е! а1., 1995). Пониженная их экспрессия свидетельствует в пользу болезни Маркиафавы-Микели.

Дифференциальный диагноз проводят с другими видами гемо­литических анемий, а при цитопеническом варианте ПНГ - с ап- ластической анемией.

Лечение. При ПНГ единственным радикальным средством тера­пии может быть трансплантация костного мозга (ТКМ), при прове­дении которой для профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) используется циклоспорин А, в остальном лече­ние сводится к предотвращению осложнений заболевания.

В период гемолитических кризов проводится инфузионная дез- интоксикационная терапия. В связи с массивным гемолизом и раз­витием глубокой анемии при ограниченных компенсаторных воз­можностях у значительной части больных нередко возникает необходимость в проведении заместительной гемокомпонентной терапии. При этом используются трансфузионные среды, не со­держащие плазму с комплементом: отмытые или размороженные эритроциты.

Иногда бывает эффективно применение кортикостероидов в до­зах 20-40 мг в сутки, андрогенов-оксиметолон в дозе 10-50 мг в сут­ки или других аналогичных препаратов, особенно при костномозго­вой гипоплазии (Воробьев П. А., 2001; Гусева С. А. и др., 2001).

Должны активно лечиться тромботические осложнения, мно­гим больным постоянно необходимы антикоагулянты. Причем в данном случае предпочтение, по возможности, отдается антикоа­гулянтам непрямого действия, поскольку они не вызывают актива­ции комплемента (Гусева С. А. и др., 200-1). При явных признаках железодефицитного состояния необходимы соответствующая кор­рекция диеты и прием железосодержащих препаратов с индивиду­альным подбором медикаментов, учитывая их переносимость па­циентом.

Предпринимались попытки лечения больных, страдающих ПНГ, антитимоцитарным глобулином (АТГ). При этом отмечалось умень­шение числа гранулоцитов с ПНГ-фенотипом, снижение трансфу- зионной зависимости и снижение активности гемолиза. Положи­тельный эффект АТГ связывают, в частности, с его комплементак- тивирующей активностью, за счет чего происходит элиминация клеток патологического клона (ЕЪепЫсЫег С. Р. е! а1., 1996). Одна­ко эффект обычно неполный и нестойкий.

Имеются сведения, указывающие на положительный опыт при­менения циклоспорина-А в дозах 5-10 мг/кг в день как средства самостоятельной терапии у больных ПНГ. При этом отмечается определенная положительная динамика в виде отсутствия ранее наблюдавшихся гемолитических кризов и уменьшения потребнос­ти в трансфузиях отмытых эритроцитов, но с сохранением вялоте­кущего гемолиза и умеренной анемии. Механизм положительного действия этого препарата при данной патологии остается неясным, и нет единого мнения о целесообразности его применения у боль­ных ПНГ. Возможно, имеет место блокирование циклоспорином программы апоптоза в клетках кроветворной системы. Более эф­фективно использование и АТГ, и циклоспорина при АА/ПНГ- синдроме. У больных этой категории под влиянием циклоспорина в большинстве случаев улучшаются гематологические параметры, снижается транс фузионная зависимость, повышается доля нейт­рофилов с нормальной экспрессией СР1-связанных протеинов (уап Катр Н. е! а1., 1995; ЕЪепЫсЫег С. Р. е! а1., 1996).