Основные направления создания лекарственных средств. Этапы разработки новых лекарственных препаратов

Пути создания новых лекарственных средств І. Химический синтез препаратов направленный синтез; эмпирический путь. ІІ. Получение препаратов из лекарственного сырья и выделение индивидуальных веществ: животного происхождения; растительного происхождения; из минералов. ІІІ. Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности микроорганизмов и грибов. Биотехнология.

Химический синтез препаратов направленный синтез Воспроизведение биогенных веществ Адреналин, норадреналин, γ-аминомасляная кислота, гормоны, простагландины и др. физиологически активные соединения. Создание антиметаболитов Синтез структурных аналогов естественных метаболитов, обладающих противоположным действием. Например, антибактериальные средства сульфаниламиды сходны по строению с парааминобен-зойной кислотой, необходимой для жизнедеятельности микроорганизмов, и являются ее антиметаболитами:

Химический синтез препаратов направленный синтез Химическая модификация соединений с известной активностью Главная задача - создание новых препаратов, выгодно отличающихся от уже известных (более активных, менее токсичных). 1. На основе гидрокортизона, продуцируемого корой надпочечников, синтезированы многие значительно более активные глюкокортикоиды, в меньшей степени влияющие на водно-солевой обмен. 2. Известны сотни синтезированных сульфаниламидов, из которых лишь некоторые внедрены в медицинскую практику. Исследование рядов соединений направлены на выяснение зависимости между их строением, физико-химическими свойствами и биологической активностью. Установление таких закономерностей позволяет более целенаправленно проводить синтез новых препаратов. При этом выясняется, какие химические группировки и особенности структуры определяют основные эффекты действия веществ.

Химическая модификация соединений с известной активностью: модификация веществ растительного происхождения Тубокурарин (стрельный яд кураре) и его синтетические аналоги Расслабляют скелетные мышцы. Значение имеет расстояние между двумя катионными центрами (N+ - N+).

Химический синтез препаратов направленный синтез Изучение структуры субстрата, с которым взаимодействует лекарство За основу берется не биологически активное вещество, а субстрат, с которым оно взаимодействует: рецептор, фермент, нуклеиновая кислота. Реализация этого подхода базируется на данных о трехмерной структуре макромолекул, которые являются мишенями препарата. Современный подход, использующий компьютерное моделирование; рентгеноструктурный анализ; спектроскопию, основанную на ядерно-магнитном резонансе; статистические методы; генную инженерию.

Химический синтез препаратов направленный синтез Синтез, основанный на изучении химических превращений вещества в организме. Пролекарства. 1. Комплексы «вещество носитель - активное вещество» Обеспечивают направленный транспорт к клеткам мишеням и избирательность действия. Активное вещество высвобождается в месте действия под влиянием ферментов. Функцию носителей могут выполнять белки, пептиды и другие молекулы. Носители могут облегчать прохождение биологических барьеров: Ампициллин плохо всасывается в кишечнике (~ 40 %). Пролекарство бакампициллин неактивно, но абсорбируется на 9899 %. В сыворотке под влиянием эстераз отщепляется активный ампициллин.

Химический синтез препаратов направленный синтез Синтез, основанный на изучении химических превращений вещества в организме. Пролекарства. 2. Биопрекурсоры Представляют собой индивидуальные химические вещества, которые сами по себе неактивны. В организме из них образуются другие вещества – метаболиты, которые и проявляют биологическую активность: пронтозил - сульфаниламид L-ДОФА - дофамин

Химический синтез препаратов направленный синтез Синтез, основанный на изучении химических превращений вещества в организме. Средства, влияющие на биотрансформацию. Базируется на знании ферментативных процессов, обеспечивающих метаболизм веществ, позволяет создавать препараты, которые изменяют активность ферментов. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (прозерин) усиливают и пролонгируют действие естественного медиатора ацетилхолина. Индукторы синтеза ферментов, участвующих в процессах детоксикации химических соединений (фенобарбитал).

Химический синтез препаратов эмпирический путь Случайные находки. Снижение уровня сахара в крови, обнаруженное при использовании сульфаниламидов, привело к созданию их производных с выраженными гипогликемическими свойствами (бутамид). Они широко используются при сахарном диабете. Случайно было обнаружено действие тетурама (антабус), который используется в производстве резины. Применяется при лечении алкоголизма. Скрининг. Проверка химических соединений на все виды биологической активности. Трудоемкий и малоэффективный путь. Однако он неизбежен при изучении нового класса химических веществ, свойства которых трудно прогнозировать исходя из структуры.

Препараты и индивидуальные вещества из лекарственного сырья Используются различные экстракты, настойки, более или менее очищенные препараты. Например, лауданум – настойка опия сырца.

Препараты и индивидуальные вещества из лекарственного сырья Индивидуальные вещества: Дигоксин - сердечный гликозид из наперстянки Атропин - М-холиноблокатор из красавки (белладонны) Салициловая кислота - противовоспалительное вещество из ивы Колхицин - алкалоид безвременника, используется при лечении подагры.

Этапы создания лекарственных средств Получение препарата Проверка на животных Природные источники Эффективность Селективность Механизмы действия Метаболизм Оценка безопасности ~ 2 года Лекарственная субстанция (действующее соединение) Химический синтез ~ 2 года Клинические испытания Фаза 1 безопасно ли лекарство? Фаза 2 эффективно ли лекарство? Фаза 3 эффективно ли лекарство при двойном слепом контроле? Метаболизм Оценка безопасности ~ 4 года Маркетинг В Н Е Д Р Е Н И Е Л Е К А Р С Т В А 1 год Фаза 4 постмаркетинговое наблюдение Появление Генетиков Через 17 лет после раз- решения к применению Окончание срока действия патента

Затраты на создание новых лекарственных препаратов:от 5 до 15 лет
от 1 млн. $ до 1 млрд. $
2

Основные термины:

лекарственная субстанция
опытная партия лекарственного препарата
лекарственный препарат
3

Основные этапы создания лекарственных препаратов:

Создание биологически активной субстанции (экстракт из растений
или животных тканей, биотехнологический или химический синтез,
использование природных минералов)
Фармакологические исследования (фармакодинамические,
фармакокинетические и токсикологические исследования)
Экспертиза документов о доклинических исследованиях в
Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и
социального развития (ФГУ «Научный центр экспертизы средств
медицинского применения»)
Клинические испытания (1-4 фазы)
Экспертиза документов о клинических испытаниях в Федеральной
службе по надзору в сфере здравоохранения и социального
развития (ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского
применения») Приказ МЗ и РФ и внесение в государственный
реестр лекарственных средств
Внедрение в медицинскую практику (организация производства и
использование в лечебных учреждениях)
4

Выявление биологически активных веществ (лекарственных субстанций)

A. Выделение препаратов из естественного
лекарственного сырья.
B. Химический синтез препаратов
C. Биотехнологические методы (клеточная и
генная инженерия)
5

A. Выделение препаратов из
естественного лекарственного
сырья
растений
животных тканей
из минерального источников
6

B. Химический синтез препаратов:
Эмпирический путь
Случайные находки
Скрининг
Направленный синтез
Энантиомеры (хиральный переход)
Антисенспептиды
Антиидиопатические антитела
Антисенснуклеотиды
Создание пролекарств
Создание биопрепаратов
Лекарства-клоны (me too)
C. Биотехнологические методы
(клеточная и генная инженерия)
7

Методы направленного поиска биологически активных веществ:

Скрининг
Высокопроизводительный скрининг
На основании изучения зависимости биологического
действия от химической структуры (создание
фармакофора)
На основании зависимости биологического действия
от физико-химических свойств соединений.
Регрессионные методы изучения зависимости между
химической структурой и биологической
активностью
Анализ распознавания образов для прогнозирования
биологической активности химических соединений
(от молекулы до дескриптора) (комбинаторная
химия).
8

Виртуальный скрининг
Сопоставление структур с базой данных
биологически активных веществ
(программы Flex, Catalyst, Pass, Микрокосм и
т.д.).
Квантовохимическое моделирование
взаимодействия лекарства с рецептором
(построение 3D модели и докинг).
Фрагментарно-ориентированный дизайн
лигандов.
Комбинаторный дизайн лигандов.
9

10. Методы скрининга биологически активных веществ:

На животных
На изолированных органах и тканях
На изолированных клетках
На фрагментах клеток (мембраны,
рецепторы)
На белковых молекулах (ферментах)
10

11. Исследования в фармакологической лаборатории (GLP-стандарт)

На интактных животных
На животных с экспериментальной
патологией
Изучение механизма действия
Изучение токсикологических свойств
Количественные аспекты фармакологии
(ED50, ЛД50, IC50 и т.д.)
11

12.

Основные лекарственные формы
ффффформы
Твердые
Жидкие
Мягкие
Капсулы
Другие
Таблетки
Растворы
Мази
Желатиновые
Драже
Суспензии
Пасты
Кишечнорастворимые
Порошки
Отвары,
настои
Суппозитории
Гранулы
Микстуры
Пластыри
Пилюли
Экстракты
Таблетки-ретард
Таблетки-ретард с двухфазным высвобождением
Желудочно-кишечные
терапевтические системы
12
Капсулы-ретард
Желудочно-кишечные
терапевтические системы

13. Исследования в лаборатории готовых лекарственных форм

Разработка лекарственных форм препарата.
Разработка инновационных лекарственных форм
(длительного действия, направленной доставки,
со специальными фармакокинетическими
свойствами и т.д.).
Изучение биодоступности лекарственной формы
препарата
Разработка фармакопейной статьи препарата и
фармакопейной статьи стандарта препарата.
13

14. Исследования в лаборатории фармакокинетики лекарственных форм

Разработка методов количественного
определения препарата в биологических тканях.
Определение основных фармакокинетических
параметров препарата в экспериментальных
исследованиях и в клинике.
Определение корреляции между
фармакокинетическими и фармакологическими
параметрами препарата.
14

15. Биоэтическая экспертиза исследований лекарственного препарата

Проведение правового и этического
контроля доклинических исследований
основано на международных стандартах.
Условия содержания и питания.
Гуманность обращения.
Условия забоя животных (наркоз).
Согласование протокола исследования с
комиссией по биоэтике.
15

16. Исследования в лаборатории токсикологии лекарственных препаратов.

Определение острой токсичности (LD50, на двух видах животных и
разных путях введения).
Изучение способности к кумуляции (фармакокинетический или
токсикологический метод).
Исследование подострой или хронической токсичности (в трех
дозах при путях введения соответственно клиническому
применению).
Определение действия на мужские и женские гонады
(гонадотропное действие).
Выявление трансплацентарных эффектов (эмбриотоксичность,
тератогенность, фетотоксичность и действие в постнатальном
периоде).
Исследование мутагенных свойств.
Определение аллергенности и местнораздражающего действия
лекарственного препарата.
Выявление иммунотропности лекарственного препарата.
Изучение канцерогенных свойств.
16

17. Требования к проведению клинических исследований новых лекарственных препаратов

Контрольная группа больных.
Рандомизация больных по группам исследований.
Использование «двойного слепого метода» исследования и
плацебо.
Четкие критерии включения и исключения больных из
исследования (для подбора гомогенной популяции больных
со сходной тяжестью патологии).
Четкие критерии достигаемого эффекта.
Количественная оценка эффектов.
Сравнение с эталонным препаратом.
Соблюдение этических принципов (информированное
согласие).
17

18. Права пациентов, участвующих в клинических исследованиях.

Добровольность участия в исследовании (письменное
согласие)
Информированность пациета об исследовании
Обязательное страхование здоровья пациента.
Право на отказ от участия в исследовании.
Не допускаются клинические исследования новых
лекарственных средств на несовершеннолетних.
Запрещены клинические исследования новых лекарственных
препаратов на:
несовершеннолетних, не имеющих родителей
беременных женщинах
военнослужащих
заключенных.
18

19. Фазы клинических исследований лекарственных препаратов.

1-я фаза.
Проводится на здоровых добровольцах (оптимальные дозы,
фармакокинетика).
2-я фаза.
Проводится на небольшой группе больных (до 100-200
больных). Плацебо-контролируемые рандомизированные
исследования.
3-я фаза.
Рандомизированные исследования на большой группе
больных (до нескольких тысяч) в сравнении с известными
препаратами.
4-я фаза.
Пострегистрационные клинические исследования.
Рандомизация, контроль. Фармакоэпидемиологические и
фармакоэкономическиеисследования.
19

20. Контроль за отдаленными последствиями использования лекарственных препаратов.

Сбор информации о побочных и
токсических свойствах.
Проведение фармакоэпидемиологических
исследований (изучение
фармакотерапевтических и токсических
свойств).
Заявка производителя или иных
организаций о снятии препарата с
регистрации.
Разработка новых лекарственных средств осуществляется совместными усилиями многих отраслей науки, при этом основная роль принадлежит специалистам в области химии, фармакологии, фармации. Создание нового лекарственного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержденным государственными учреждениями - Фармакопейным Комитетом, Фармакологическим Комитетом, Управлением М3 РФ по внедрению новых лекарственных средств.
Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами - GLP (Good Laboratory Practice - Качественная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice - Качественная

производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice - Качественная клиническая практика).
Знаком соответствия разрабатываемого нового лекарственного средства этим стандартам является официальное разрешение процесса их дальнейшего исследования - IND (Investigation New Drug).
Получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплекса веществ) идет по трем основным направлениям.
Химический синтез лекарственных веществ Эмпирический путь: скрининг, случайные находки; Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, химическая модификация известных молекул; Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химическая структура - фармакологическое действие».
Эмпирический путь (от греч. empeiria - опыт) создания лекарственных веществ основан на методе «проб и ошибок», при котором фармакологи берут ряд химических соединений и определяют с помощью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, органном уровнях и на целом животном) наличие или отсутствие у них определенной фармакологической активности. Так, наличие противомикробной активности определяют на микроорганизмах; спазмолитической активности - на изолированных гладкомышечных органах (ex vivo); гипогликемической активности - по способности понижать уровень сахара в крови испытуемых животных (in vivo). Затем среди исследуемых химических соединений выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности и токсичности с существующими лекарственными средствами, которое используются в качестве стандарта. Такой путь отбора активных веществ получил название лекарственного скрининга (от англ, screen - отсеивать, сортировать). Ряд препаратов был внедрен в медицинскую практику в результате случайных находок. Так было выявлено противомикробное действие азокрасителя с сульфаниламидной боковой цепью (красного стрептоцида), в результате чего появилась целая группа химиотерапевтических средств - сульфаниламиды.
Другой путь создания лекарственных веществ состоит в получении соединений с определенным видом фармакологической активности. Он получил название направленного синтеза лекарственных веществ. Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, ^витамины.
Химическая модификация известных молекул позволяет создать лекарственные вещества, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и меньшим побочным действием. Так, изменение химической структуры ингибиторов карбоангидразы привело к созданию тиазидных диуретиков, обладающих более сильным диуретическим действием.
Введение дополнительных радикалов и фтора в молекулу налидиксовой кислоты позволило получить новую группу противомикробных средств - фторхино- лонов с расширенным спектром противомикробного действия.
Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной направленностью действия. Примером может служить создание блокаторов Н2-ги- стаминовых рецепторов. Было известно, что гистамин является мощным стимулятором секреции хлористоводородной кислоты в желудке и что противогиста- минные средства (применяемые при аллергических реакциях) не устраняют этот эффект. На этом основании был сделан вывод, что существуют подтипы гистами - новых рецепторов, выполняющих различные функции, и эти подтипы рецепторов блокируются веществами разной химической структуры. Была выдвинута гипотеза, что модификация молекулы гистамина может привести к созданию селективных антагонистов гистаминовых рецепторов желудка. В результате рационального дизайна молекулы гистамина в середине 70-х годов XX века появилось противоязвенное средство циметидин - первый блокатор Н2-гистаминовых рецепторов.
Выделение лекарственных веществ из тканей и органов животных, растений и минералов
Таким путем выделены лекарственные вещества или комплексы веществ: гормоны; галеновы, новогаленовы препараты, органопрепараты и минеральные вещества.
Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, методами биотехнологии (клеточной и генной инженерии)
Выделением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология.
Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические системы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культуры клеток, культуры тканей растений и животных.
Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии. Разработаны биотехнологические методы получения соматостатина, фолликулостимулирующего гормона, тироксина, стероидных гормонов.
После получения новой активной субстанции и определения ее основных фармакологических свойств она проходит ряд доклинических исследований.

]

Рис. 3.1 Процесс разработки и оценки лекарства для вывода на рынок США.

Между моментами создания нового лекарства и демонстрации его клинической эффективности и адекватной безопасности можно выделить несколько этапов (рис. 3.1). Этап первоначальной разработки обычно состоит в определении терапевтической дели (заболевание или состояние) или целевой молекулы, например рецептора, фермента и др., и последующем обнаружении основного химического соединения, т.е. вещества с характерным эффектом, необходимым для нового лекарства. В современных программах разработки лекарств чаще определяется целевая молекула, которая является ключевым звеном патологического процесса, и осуществляется поиск синтетических и природных соединений, действующих на эту молекулу. В дальнейшем пытаются разработать более подходящие соединения. Получение таких соединений - многократный процесс, включающий синтез похожих химических производных основного соединения. При разработке новых аналогов, чтобы получить требуемую эффективность, используют анализ взаимосвязи структура-активность (SAR или QSAR при количественной оценке).

Описание к рис. 3.1 Процесс разработки и оценки лекарства для вывода на рынок США. Некоторые требования для препаратов, используемых для лечения жизнеугрожающих заболеваний, могут отличаться

Некоторые аналоги препаратов становятся объектами крупномасштабных фармакологических и токсикологических исследований для определения характеристик лекарств, которые могут получить одобрение для клинических исследований с участием пациентов. После серии клинических наблюдений полученные данные подаются в регулирующий орган для получения разрешения на реализацию нового лекарства. После этого с помощью различных методов собирают результаты клинического применения препарата. Этот процесс называют постмаркетинговыми наблюдениями (см. Принятие фармакотерапевтического решения), которые регулируют менее строго, чем процедуры, необходимые до получения регистрации.

Эксперименты на животных обеспечивают основу клинических наблюдений

Сведения о фармакологических эффектах лекарства in vitro и in vivo используют для предварительного заключения о его терапевтической ценности. Эти данные нужны для обоснования исследований на людях, поскольку без них не будет базы для оценки ожидаемой пользы и приемлемого риска нежелательных эффектов. Доклиническими исследованиями называют эксперименты in vitro и на животных, используемые для определения действия лекарства на уровне молекулы, клетки, определенной ткани или органа, оценки фармакологических свойств и изучения потенциальных терапевтических эффектов на животных моделях заболеваний человека. Исследования на животных также помогают изучить метаболизм и распределение лекарства в организме и разработать основные показания. Клинические исследования не могут быть продолжены, если не доказана безопасность лекарства. Для оценки возможной токсичности нового лекарства необходимы следующие исследования на животных:

токсикологические исследования in vitro для оценки генетической и биохимической токсичности ;

оценка острой токсичности с изучением физиологических систем (сердечно-сосудистая, центральная нервная, желудочно-кишечный тракт), кожи и слизистых (острое раздражение и возбуждение);

оценка подострой и хронической токсичности;

оценка канцерогенности;

оценка репродуктивной токсичности;

оценка генетической токсичности.

При изучении острой токсичности оценивают эффекты, возникающие через несколько часов или дней после однократного введения. При изучении хронической токсичности рассматривают эффекты после введения повторных доз в течение нескольких недель или месяцев.

Однако надежность данных, полученных на животных, для прогнозирования клинических результатов зависит от уровня клинической релевантности модели. Например, модель пневмонии, вызванной золотистым стафилококком, хорошо прогнозируема. Инфицирование организма одинаково и у людей, и у животных. Иммунологический ответ против бактерий и легочная патология у животных и человека очень схожи. Напротив, животные модели других заболеваний только косвенно имитируют заболевания человека и менее предсказуемы. Обычно возможность разработки животной модели связана с пониманием патофизиологии конкретного заболевания. В указанном примере непосредственная причина пневмонии хорошо известна, в то время как точная этиология многих заболеваний не определена.

Изучение лекарства в клинике состоит из нескольких этапов

Клинические исследования начинаются после того, как собрано достаточное количество данных после исследований на животных в качестве обоснования для оценки нового лекарства в клинике и получения необходимого официального разрешения. Этапы разработки лекарства обозначают как фаза I, фаза II и фаза III. Фаза IV является этапом пост-маркетинговых наблюдений и других пострегистрационных клинических исследований (см. рис. 3.1).

Фаза I включает первые клинические исследования с участием людей . Эти исследования проводят под очень строгим наблюдением, обычно они являются открытыми или одинарными слепыми (табл.3.2) и определяют наименьшую допустимую дозу по токсичности. Дальнейшие исследования проводят с меньшими дозами. Обычно в таких исследованиях участвуют молодые здоровые мужчины. В дальнейшем их заменяют группой больных. Также в эту фазу получают первичные данные о фармакокинетике.

Фаза II начинается после определения диапазона допустимых доз и рассматривается как доказательство концепции . Этот этап проходит с участием больных, у которых новое лекарство должно проявить свой потенциальный эффект. Основная цель состоит в получении доказательств того, что новое лекарство эффективно, т.е. обладает эффектами, полученными в доклинических исследованиях. Иногда конечной точкой клинических наблюдений фазы II является собственно терапия, в других случаях используют заместительные конечные точки исследований. Заместительная конечная точка прогнозирует или предположительно прогнозирует истинную конечную точку. Например, изучение лекарства при сердечной недостаточности может иметь истинную конечную точку при увеличении толерантности к нагрузке или выживаемости. Заместительная конечная точка для того же лекарства может быть уменьшением периферического сопротивления сосудов и улучшением сердечного выброса. Для лекарства, которое может предотвращать тромбообразование при ангиопластике, заместительной конечной точкой может быть ингибирование агрегации тромбоцитов, а истинной конечной точкой - уменьшение рестеноза.

Заместительная конечная точка наиболее удобна, когда она тесно связана с истинной конечной точкой. Так, например, заместительной конечной точкой является снижение артериального давления. Целью лечения гипертензии является снижение неблагоприятных сердечно-сосудистых реакций организма и почечной недостаточности как последствий гипертензии. Таким образом, снижение артериального давления - это заместительная конечная точка для уменьшения последствий гипертензии.

Другие цели фазы II состоят в определении фармакокинетики лекарства и связи между эффектом и концентрацией вещества в плазме, если это возможно. Также изучается влияние заболеваний печени и почек на выведение лекарства из организма, фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия нового лекарства с другими средствами , с которыми их могут назначать совместно.

Исследования в фазу II могут быть одинарными или двойными слепыми, параллельными или перекрестными, с использованием случайных выборок пациентов. В этнически разнородных популяциях, например в США, в фармакокинетических исследованиях иногда изучают особенности метаболизма лекарств у разных этнических групп. Этническая однородность является грубым усреднением генетической классификации. Возможно, в будущем более корректный подход к оценке путей метаболизма и клинических результатов будет состоять в классификации пациентов по их генетической предрасположенности к метаболизму лекарств. Тогда будет возможно предсказать, для какого генотипа лекарство будет более полезно, а для какого - токсично. Этот раздел фармакологии называют фармакогенетикой.

В фазу III устанавливают эффективность и безопасность нового лекарства . Если возможно, проводят контролируемые рандомизированные двойные слепые исследования, которые всегда параллельны. Планируемая модель и размер всех клинических наблюдений, особенно фазы III, основывают на статистических действиях, например рандомизации процедур, чтобы после окончания исследования получить веское заключение. Кроме того, популяционные исследования фазы III должны усреднять целевую популяцию для данного лекарства. В исследовании должны участвовать пациенты с различными проявлениями изучаемого заболевания. Распределение по этническим группам и полу должно отражать таковое в популяции. Наибольшее внимание уделяют изучению детей, за исключением случаев, когда это нецелесообразно, например при изучении лекарств для лечения таких заболеваний у пожилых, как болезнь Альцгеймера.

Разработка лекарств является длительным процессом

Время от подачи заявки на регистрацию до его получения составляет от 6 мес до нескольких лет, чаще 1-2 года

Процесс разработки лекарства до регистрации обычно занимает 6-10 лет

Таблица 3.2 Клинические исследования, терминология

Термин	Определение
Контрольная группа	Стандартная терапия (или плацебо при отсутствии стандартов), с которой сравнивают эффективность нового препарата
Рандомизированное исследование	Пациенты, участвующие в исследовании, имеют одинаковую возможность быть включенными в опытную или контрольную группу, а факторы, которые могут повлиять на результаты, одинаково распределены между двумя группами
Двойное слепое исследование	Ни врач, ни пациент не знают, получает ли данный пациент опытное или контрольное средство, что помогает избежать субъективизма
Одинарное слепое исследование	Врач знает, какой препарат назначен данному пациенту, но пациент не знает
Открытое исследование	Противоположно двойному слепому: и врач, и пациент знают, какое средство (опытное или контрольное)назначено и в какой дозе
Параллельные исследования	Одновременно оценивают как минимум две схемы, но пациенту назначают только один вид терапии
Перекрестные исследования	Пациенты получают каждый вид лечения последовательно и таким образом выступают в качестве контрольной группы для самих себя. Например, если лечение А оценивают относительно лечения В, то некоторые пациенты получают сначала А, потом В, а другие наоборот - сначала В, потом А. Так оценивают эффекты лекарственной терапии, а не порядка назначений
Конечная точка	Измеряют для оценки эффекта лекарства (например, нормализация артериального давления - конечная точка для оценки антигипертензивных средств, уменьшение боли - конечная точка для оценки анальгетиков)
Заместительная конечная точка	Результат лечения, который прогнозирует истинную цель терапии, не являясь этой целью (например, снижение размера опухоли в качестве заместителя выживаемости)

Затраты на создание новых лекарственных препаратов: от 5 до 15 лет q от 1 млн. $ до 1 млрд. $ q 2

Основные этапы создания лекарственных препаратов: n n n Создание биологически активной субстанции (экстракт из растений или животных тканей, биотехнологический или химический синтез, использование природных минералов) Фармакологические исследования (фармакодинамические, фармакокинетические и токсикологические исследования) Экспертиза документов о доклинических исследованиях в Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения») Клинические испытания (1 -4 фазы) Экспертиза документов о клинических испытаниях в Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения») Приказ МЗ и РФ и внесение в государственный реестр лекарственных средств Внедрение в медицинскую практику (организация производства и использование в лечебных учреждениях) 4

Выявление биологически активных веществ (лекарственных субстанций) A. Выделение препаратов из естественного лекарственного сырья. B. Химический синтез препаратов C. Биотехнологические методы (клеточная и генная инженерия) 5

A. Выделение препаратов из естественного лекарственного сырья n n n растений животных тканей из минерального источников 6

B. Химический синтез препаратов: n Эмпирический путь q q n Случайные находки Скрининг Направленный синтез q q q q Энантиомеры (хиральный переход) Антисенспептиды Антиидиопатические антитела Антисенснуклеотиды Создание пролекарств Создание биопрепаратов Лекарства-клоны (me too) C. Биотехнологические методы (клеточная и генная инженерия) 7

Методы направленного поиска биологически активных веществ: q q Скрининг Высокопроизводительный скрининг § На основании изучения зависимости биологического действия от химической структуры (создание фармакофора) § На основании зависимости биологического действия от физико-химических свойств соединений. § Регрессионные методы изучения зависимости между химической структурой и биологической активностью § Анализ распознавания образов для прогнозирования биологической активности химических соединений (от молекулы до дескриптора) (комбинаторная химия). 8

q Виртуальный скрининг § Сопоставление структур с базой данных биологически активных веществ (программы Flex, Catalyst, Pass, Микрокосм и т. д.). § Квантовохимическое моделирование взаимодействия лекарства с рецептором (построение 3 D модели и докинг). § Фрагментарно-ориентированный дизайн лигандов. § Комбинаторный дизайн лигандов. 9

Методы скрининга биологически активных веществ: n n n На животных На изолированных органах и тканях На изолированных клетках На фрагментах клеток (мембраны, рецепторы) На белковых молекулах (ферментах) 10

Исследования в фармакологической лаборатории (GLP-стандарт) n n n На интактных животных На животных с экспериментальной патологией Изучение механизма действия Изучение токсикологических свойств Количественные аспекты фармакологии (ED 50, ЛД 50, IC 50 и т. д.) 11

Исследования в лаборатории готовых лекарственных форм n n Разработка лекарственных форм препарата. Разработка инновационных лекарственных форм (длительного действия, направленной доставки, со специальными фармакокинетическими свойствами и т. д.). Изучение биодоступности лекарственной формы препарата Разработка фармакопейной статьи препарата и фармакопейной статьи стандарта препарата. 13

Исследования в лаборатории фармакокинетики лекарственных форм n n n Разработка методов количественного определения препарата в биологических тканях. Определение основных фармакокинетических параметров препарата в экспериментальных исследованиях и в клинике. Определение корреляции между фармакокинетическими и фармакологическими параметрами препарата. 14

Биоэтическая экспертиза исследований лекарственного препарата n n n Проведение правового и этического контроля доклинических исследований основано на международных стандартах. Условия содержания и питания. Гуманность обращения. Условия забоя животных (наркоз). Согласование протокола исследования с комиссией по биоэтике. 15

Исследования в лаборатории токсикологии лекарственных препаратов. n n n n n Определение острой токсичности (LD 50, на двух видах животных и разных путях введения). Изучение способности к кумуляции (фармакокинетический или токсикологический метод). Исследование подострой или хронической токсичности (в трех дозах при путях введения соответственно клиническому применению). Определение действия на мужские и женские гонады (гонадотропное действие). Выявление трансплацентарных эффектов (эмбриотоксичность, тератогенность, фетотоксичность и действие в постнатальном периоде). Исследование мутагенных свойств. Определение аллергенности и местнораздражающего действия лекарственного препарата. Выявление иммунотропности лекарственного препарата. Изучение канцерогенных свойств. 16

Требования к проведению клинических исследований новых лекарственных препаратов n n n n Контрольная группа больных. Рандомизация больных по группам исследований. Использование «двойного слепого метода» исследования и плацебо. Четкие критерии включения и исключения больных из исследования (для подбора гомогенной популяции больных со сходной тяжестью патологии). Четкие критерии достигаемого эффекта. Количественная оценка эффектов. Сравнение с эталонным препаратом. Соблюдение этических принципов (информированное согласие). 17

Права пациентов, участвующих в клинических исследованиях. n n n Ø Ø Добровольность участия в исследовании (письменное согласие) Информированность пациета об исследовании Обязательное страхование здоровья пациента. Право на отказ от участия в исследовании. Не допускаются клинические исследования новых лекарственных средств на несовершеннолетних. Запрещены клинические исследования новых лекарственных препаратов на: несовершеннолетних, не имеющих родителей беременных женщинах военнослужащих заключенных. 18

Фазы клинических исследований лекарственных препаратов. n n n n 1 -я фаза. Проводится на здоровых добровольцах (оптимальные дозы, фармакокинетика). 2 -я фаза. Проводится на небольшой группе больных (до 100 -200 больных). Плацебо-контролируемые рандомизированные исследования. 3 -я фаза. Рандомизированные исследования на большой группе больных (до нескольких тысяч) в сравнении с известными препаратами. 4 -я фаза. Пострегистрационные клинические исследования. Рандомизация, контроль. Фармакоэпидемиологические и фармакоэкономическиеисследования. 19

Контроль за отдаленными последствиями использования лекарственных препаратов. n n n Сбор информации о побочных и токсических свойствах. Проведение фармакоэпидемиологических исследований (изучение фармакотерапевтических и токсических свойств). Заявка производителя или иных организаций о снятии препарата с регистрации. 20